简介
N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺常温下为白色固体。该化合物易溶于二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO等有机溶剂。其主要作为有机合成及药物中间体用于制备结构复杂的芳胺类衍生物及药物活性分子。
N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺的性状
合成
方法一：将N-（4-硝基苯胺基）-N-甲基-2-氯乙酰胺（20.0 g；0.087 mol）在甲苯（110 ml）中的悬浮液加热至40°C。在30分钟内，滴加1-甲基哌嗪（21.9g；0.216mol）。用甲苯（5ml）吹扫滴液漏斗后，将反应混合物在55°C下搅拌2小时，冷却至环境温度，用水（15ml）洗涤。用异丙醇（100ml）稀释有机层，加入Pd/C（10%；1.0g）。在20°C下进行后续氢化（H2，4 bar）后，去除催化剂。在50°C下蒸发约4/5体积的所得溶液。将剩余的残余物溶解在乙酸乙酯（20ml）和甲苯（147ml）中，加热至80°C，然后冷却至55°C并接种。将反应混合物进一步冷却至0°C，并在相同温度下搅拌3小时。过滤后。用冰冷的甲苯（40ml）洗涤固体并干燥，得到20.2g（88.0%）白色晶体的“苯胺”化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺[1]。
方法二：将2-氯-N-甲基-N-（4-硝基苯基）-乙酰胺（210.0 g/0.9185 mol）悬浮在甲苯（1157.56 ml）中，加热至40°C。在30分钟内滴加N-甲基哌嗪（252.65ml/2.48当量）。在55°C下搅拌反应2小时。冷却至环境温度后，用水（157.23ml）洗涤反应物，用iPrOH（1075.33ml）稀释有机层。加入Pd/C（18.81g），在20°C下用H2（1巴）氢化反应过夜。完全转化后，滤出催化剂，滤液浓缩至-150ml，用Et2O（120.0ml）研磨。滤出结晶产物，用Et2O洗涤并在真空下干燥，得到N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺。产量170克，70.5%[2]。
用途
N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺作为含芳胺与哌嗪结构的多功能医药中间体，用于合成结构复杂的药物活性分子及有机功能化合物。例如：将N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺（47.7mg，0.110mmol，1当量）、苯胺（43.3mg，0.165mmol，1.5当量）装入经烘箱干燥和氩气吹扫的2-gram小瓶中。将内容物溶解在DMF（0.3 M）中。在80°C下搅拌反应混合物48小时。冷却内容物，在EtOAc和水中稀释。用EtOAc提取有机层，用水、盐水洗涤并浓缩。使用5:1 DCM/MeOH作为洗脱溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗混合物[3]。
参考文献
[1] Process for the preparation of (Z)-3-[1-[4-[N-[(4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl]-N-methylamino]anilino]-1-phenylmethylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone. Assignee: Boehringer Ingelheim International G.m.b.H. Inventors: Merten, Joern; et al. World Intellectual Property Organization.
[2] Preparation of Intedanib salts for treatment of immunological diseases Assignees: Ratiopharm GmbH; Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Inventors: Albrecht, Wolfgang; et al. World Intellectual Property Organization.
[3] Cycloisomerization of Carbamoyl Chlorides in Hexafluorisopropanol: Stereoselective Synthesis of Chlorinated Methylene Oxindoles and Quinolinones By: Rodriguez, Jose F.; et al. Angewandte Chemie, International Edition (2021), 60(34), 18478-18483.