背景技术
盐酸维拉唑酮(Vi1azodone hydrochloride),化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐,是由Clinical Data 公司开发的抗抑郁新药。2011年1月,经美国食品药品监督管理局(FDA) 批准上市,用于治疗成年人抑郁症。在已报道的合成路线中，5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺是其关键中间体，但是目前报道的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺合成方法很少,常见的是通过一种非常繁琐的路线完成的,其中包括硝化、金属催化还原、亲核取代等一系列过程,不仅路线长、收率低,而且污染严重。
美国专利US5723614介绍了5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的部分合成，该路线使用5-硝基取代苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料,先在金属催化剂作用下氢化还原硝基，然后和N,N-双(2-氯乙基)胺反应,得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。可是这种方法存在很多缺点,首先原料5-硝基取代苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备不仅繁琐,而且由于会使用到硝化过程,不仅有较大的危险而且污染严重。此外，还需要使用价格昂贵的N,N-双(2-氯乙基)胺,这都极大地限制了其工业化生产。
中国发明专利申请201110401159.0提供了一种制备维拉唑酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法。该方法具体包括如下步骤：5-卤素取代-2-酰基取代苯并呋喃在金属钯催化剂、合适的配体、溶剂以及碱共同作用下,与哌嗪化合物发生偶联反应得到相应的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。该发明所用催化剂为金属钯催化剂,选自:三苯基膦钯、醋酸钯、二氯化钯、双三苯基膦氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或者双(二亚苄基丙酮)钯,这些金属钯催化剂市场价格较高,不适合工业化生产。
因此，目前尚未有相对完美的维拉唑酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法，需要继续探索筛选。
制备方法[1]
在100ml三口瓶中加入5-溴代-2-酰胺基苯并呋喃(4.80g,0.02mol)、哌嗪(5.16g,0.06mol)、氰化铜(0.23g,0.002mol)，以及二甲基甲酰胺(50ml)，在150℃下加热搅拌反应。用薄层色谱监测反应，待反应结束后，除去溶剂，向体系中加入10ml乙醚，剧烈搅拌，固体析出。将固体在乙酸乙酯中进行重结晶，得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺3.43g，收率为70%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.91(m,1H)，2.78(m,4H)，3.46(m,4H)，6.52(s,1H)，7.78(s,1H)，7.48(s,1H)，7.59(s,1H)，7.85(s,2H)。
参考文献
[1]陕西步长高新制药有限公司. 一种制备维拉唑酮中间体5-哌嗪基-2-酰基取代苯并呋喃的方法:CN201310419251.9[P]. 2013-12-25.