简述
哌啶酮类及其衍生物是应用比较广泛的药物，通常用于镇痛、消炎、抗心律失常和抗精神病等药物合成领域。1‑苄基‑3‑甲基‑4‑哌啶酮是一种结构相对复杂的哌啶酮类化合物，分子式为C13H17NO，分子量是204.2881，常作为药物中间体合成具有强效镇定效果的羟甲芬太尼[1]。羟甲芬太尼是一种强效镇痛药物，该药物存在着一定的精神依赖性潜力，等效剂量的羟甲芬太尼的精神依赖性潜力低于吗啡，初步探讨推测其药物强化效应可能是通过阿片μ-受体起作用的[2]。
物化参数
密度：1.057 g/cm3
沸点：314.90 ℃
闪点：134.95 ℃
合成工艺
1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮自被初次合成以来，其合成工艺一直在被不断的优化改进。通常，以苄胺，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯为原料，经过加成，环合，脱羧等反应可以实现目标物质的合成[3]。
基于上述成熟工艺，研究人员对合成方法作进一步改进，具体过程如下：
（1）将苄胺和甲醇混合均匀，得到苄胺/甲醇混合液，在‑2‑2℃下，向苄胺/甲醇混合液中加入甲基丙烯酸甲酯，搅拌均匀后，得到前置反应液，向前置反应液中加入钌基碱性催化剂，在63‑68℃下，将前置反应液回流14‑18h后，经过避光静置和减压蒸馏，得到无色油液，蒸发除去无色油液中的甲基丙烯酸甲酯和甲醇，得到3‑苄氨基‑2‑甲基丙烯酸酯；
（2）将3‑苄氨基‑2‑甲基丙烯酸酯和甲醇混合均匀，得到中间混合液，将丙烯酸甲酯和甲醇混合，得到丙烯酸甲酯/甲醇混合液，在搅拌下，向中间混合液中滴加丙烯酸甲酯/甲醇混合液，搅拌均匀后，得到中间反应液，向中间反应液中加入钌基碱性催化剂，在63‑68℃下，将中间反应液回流20‑23h后，进行蒸发除丙烯酸甲酯和甲醇，得到中间产物，将中间产物进行减压蒸馏，得到N‑(2‑甲氧羰基乙基)‑N‑(2‑甲氧羰基异丙基)苄胺；
（3）将无水甲苯与甲醇钠混合均匀，得到待反应液，将N‑(2‑甲氧羰基乙基)‑N‑(2‑甲氧羰基异丙基)苄胺与无水甲苯混合均匀，得到后混合物，将待反应液加热至85‑88℃后，在氮气环境下将后混合物滴加入待反应液中，得到后置反应液，在85‑88℃下，将后置反应液回流4‑6h，分离甲苯和甲醇，得到后置产物；用浓盐酸提取后置产物，分离后得到盐酸层，向盐酸层中加入铼基催化剂，在85‑88℃下，将盐酸层回流脱羧4‑6h，反应结束后，将回流液冷却至室温，得到后回流产物，将后回流产物的pH调节至11‑12，用氯仿提取后回流产物，分离后得到氯仿层，将氯仿层进行干燥、蒸馏除氯仿和减压蒸馏后即可得到1‑苄基‑3‑甲基‑4‑哌啶酮。
上述合成方法相较于之前的合成报道，向前置反应液和中间反应液中均加入钌基碱性催化剂，有助于前置反应液和中间反应液发生加成反应，提高3‑苄氨基‑2‑甲基丙烯酸酯和N‑(2‑甲氧羰基乙基)‑N‑(2‑甲氧羰基异丙基)苄胺的收率。此外，在步骤（3）中采用甲醇钠作为缩合剂，有助于提高后置产物的收率，采用铼基催化剂，有助于提高后回流产物的收率。因此，该工艺通过钌基碱性催化剂、甲醇钠和铼基催化剂的协同作用下，提高了各中间产物的收率，目标产物1‑苄基‑3‑甲基‑4‑哌啶酮的收率提高至73％以上[4]。
参考文献
[1]孟进明,董珍奇,夏秋景.1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮的合成工艺:CN202210854641.8[P].
[2]陈军,谢潞,王卫平,等.羟甲芬太尼的精神依赖性系统评价[J].中国药物依赖性通报, 1995, 000(001):9-11.
[3]马运磊,孙学军,李朋涛,等.1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮的合成工艺研究[J].曲阜师范大学学报：自然科学版, 2009, 35(3):4.DOI:10.3969/j.issn.1001-5337.2009.03.013.
[4]孟进明,董珍奇,夏秋景.1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮的合成工艺:CN202210854641.8[P].