简述
N-(3-氯丙基)吗啉是一种化学式为C7H14ClNO，分子量为163.65的有机化合物，英文名称为4-(3-Chloropropyl)morpholine。该物质常温常压下表现为无色至淡黄色油状液体，密度略大于水，约为1.062 g/cm3。实验还测定N-(3-氯丙基)吗啉的闪点为91.2℃，故在该物质的运输与储存过程中一定要避免高温与明火，避免发生安全事故。
测定方法
实验建立了气相色谱法测定吉非替尼生产中所使用的10种有机溶剂和1个起始原料N-(3-氯丙基)吗啉的残留量。使用DB-624毛细管色谱柱，采用毛细管直接进样，以N-甲基吡咯烷酮：氯仿(1：99)为溶剂，程序升温，测定DMF，DMSO和N-(3-氯丙基)吗啉。上述3种物质的回收率为99.6%~101.8%，RSD均小于2.8%。同样使用DB-624毛细管色谱柱，采用毛细管顶空进样，以1%N-甲基吡咯烷酮水溶液为溶剂，程序升温，测定甲醇，丙酮，异丙醇，二氯甲烷，甲基叔丁醚，正己烷，氯仿和正丁醇。上述8种有机溶剂完全分离，回收率为98.2%~109.6%，RSD均小于4.2%[1]。
应用
吉非替尼，又名易瑞沙，是由英国阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。它适用于治疗既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期以及转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，作为肺癌靶向新药，具有疗效显著，副作用小等特点，具有良好的市场前景[2]。本篇所述化合物N-(3-氯丙基)吗啉是合成该药物的重要原料，制备方法包括如下步骤：将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇化合物II加入到N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0.5)≤50μm的碳酸钾，无水硫酸钠或无水硫酸镁，N-(3-氯丙基)吗啉，加热反应，经后处理得到吉非替尼。该制备方法通过控制碳酸钾的粒度，以及加入无水硫酸钠或无水硫酸镁，解决了规模化生产中反应时间长，杂质多的问题，操作简单，易于精制，收率高，产品纯度高，适合工业化生产[3]。
此外，在络氨酸酶抑制剂福瑞替尼(Foretinib)的制备过程中，N-(3-氯丙基)吗啉同样是重要原料，相应制备过程简单易行，原料易得，总收率可达44-55%，适合工业化生产[4]。
有关研究
以姜黄素与N-(3-氯丙基)吗啉反应合成双(3-吗啉丙氧基)姜黄 素(PR1)，研究PR1体内外抗肿瘤活性。通过MTT法评价PR1体外对人肾癌细胞OS-RC-2，786-O和人慢性粒细胞白血病耐药细胞KA的抑制增殖活性，考察PR1体内抑制人结肠癌HT29裸鼠移植性肿瘤活性。结果表明，PR1体外对肾癌细胞OS-RC- 2和786-O抑制活性比姜黄素强，而对白血病耐药细胞KA抑制活性比姜黄素差。PR1体内对BALB/C-nu小鼠HT29皮下移植瘤的抑制作用明 显，100 mg/kg·d-1灌胃的抑制率为55.7%，差别具有显著性，对裸鼠的体重无明显影响。也就是说，PR1在体内外均有较强抗肿瘤活性[5]。
参考文献
[1]杨丽霞,张素娟,张旭,等.吉非替尼中残留溶剂的GC法测定[J].中国医药工业杂志, 2015, 46(11):4.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.021.
[2]郑杰.表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的合成与优化[J].复旦大学, 2016.
[3]冷传新,李燕,林栋,等.一种高纯度吉非替尼的制备方法:CN 201110300350[P].
[4]赵光荣,黄双,李维思,等.一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法:CN201510528445.1[P].
[5]刘洋,陈纯,张志强,等.双(3-吗啉丙氧基)姜黄素抗肿瘤活性研究[J].天然产物研究与开发, 2015, 27(4):4.DOI:CNKI:SUN:TRCW.0.2015-04-029.