介绍
4-溴吡啶-2-羧酸别名4-溴皮考林酸，外观为白色至淡黄色固体，微溶于DMSO、甲醇和水，具有刺激性。作为含溴吡啶羧酸类化合物，它的特点在于双官能团（溴原子与羧基）的反应活性：溴原子可参与Suzuki偶联、亲核取代等构建碳-杂键，羧基可衍生为酯、酰胺或参与环化反应。它是含氟/氮杂环药物（JAK抑制剂）的关键合成原料。
图一 4-溴吡啶-2-羧酸
合成
在4-溴吡啶甲酸甲酯（2 g，9.26 mmol）的四氢呋喃（30 mL）、甲醇（10 mL）和水（10 mL）的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合物（1.554 g，37 mmol），并在室温下搅拌过夜。反应后，加水（50mL）稀释，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，与有机相合并，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到白色固体4-溴吡啶羧酸（1.6g，收率87%）[1]。
图二 4-溴吡啶-2-羧酸的合成
在装有搅拌器、温度计和冷凝器的250 mL三颈烧瓶中，向其中加入100 mL水和4-溴-2-甲基吡啶（4.0 g，23 mmol）并搅拌至温度升至80°C，然后以1小时的间隔分三批加入KMnO4（16.6 g，105 mmol）。将混合物在相同温度下搅拌3-4h。抽滤得到澄清溶液，用浓HCl将溶液调节至pH=4-5，一些白色固体沉淀，滤饼是少量产物。过滤并真空浓缩后，向残余物中加入适量乙醇以溶解残余物化合物，沉淀出大量白色固体，再次抽滤后丢弃，最后真空浓缩滤液，总产物4-溴吡啶-2-羧酸（1.70g，33%）为淡黄色固体[2]。
图三 4-溴吡啶-2-羧酸的合成2
在带有回流冷凝器的25mL双颈圆底烧瓶中装入溶于2mL水中的500mg（2.73mmol，1.00eq）4-溴吡啶腈。加热至60°C后，加入0.4 mL 30%氢氧化钠水溶液，将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，用30%HCl水溶液酸化至pH 1-2，在130°C下搅拌20分钟，然后加入2mL无水乙醇。将黄色悬浮液在75°C下搅拌4.5小时，然后将热反应混合物通过预热的烧结漏斗过滤。将橙色滤液减压浓缩，并在高真空下干燥，得到粗产物。将黄色固体从25mL二恶烷/3mL THF/7mL MeOH的溶剂混合物中重结晶，并在冰冷却下用Et2O沉淀。过滤悬浮液，减压浓缩滤液。在乙醇中研磨后，获得米色固体的纯产物4-溴吡啶-2-羧酸，产率为20%（108mg米色固体）[3]。
图四 4-溴吡啶-2-羧酸的合成3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: HUMANWELL HEALTHCARE GROUP - CN113831323, 2021, A
[2]Su P ,Wang J ,Shi Y , et al.Discovery of biphenyl-aryl ureas as novel VEGFR-2 inhibitors. Part 4: Exploration of diverse hinge-binding fragments[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2015,23(13):3228-3236.
[3]Mayer N ,Schweiger M ,Fuchs E , et al.Structure-activity relationship studies for the development of inhibitors of murine adipose triglyceride lipase (ATGL)[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2020,28(16):115610.