3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备及其合成应用

3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体、有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面，该制备方法鲜少有文献记载，不利于该产品及衍生物的研究与发展，需要改进。

合成方法

在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪(38.86g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.65g,360mmol)、碳酸氢钠(30.24g,360mmol)和150mL(135g)乙酸乙酯，开动磁力搅拌器,反应瓶中的混合物在100℃下搅拌反应6小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯-哒嗪反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺(53.39g,300mmol)，搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤,滤饼用用水和乙醇重结晶得到纯产品3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪,滤液用乙酸乙酯萃取,旋蒸除去萃取剂,得到粗产品,再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率76.42%，纯度98.73%(HPLC)[1]。

合成应用

1、专利CN201280035372.7中间体2关于3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备，将13.9g(59.8mmol)3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪悬浮于508mL 1,4-二氧六环中。添加10.1g(62.8mmol)2-苯并呋喃基硼酸、2.76g(2.29mmol)四(三苯基膦基)钯(0)和 19.0g(179mmol)碳酸钠。将所获得的混合物加热至100℃,持续24h。添加400mL的饱和氯化铵水溶液。将所获得的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。在蒸发溶剂之后,将所获得的固体物质溶解在40mL的二氯甲烷和甲醇(8:2)混合物中,过滤并真空干燥以产生5.42g(44%)固体物质形式的题述化合物[2]。

2、专利CN201410499464.1实施例5步骤1)3-溴-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪，将N-羟乙基吗啉(1.15g,8.4mmol)溶于50mL THF中,降温至-10摄氏度，加入t-BuOK(1.45g,12.6mmol),然后升温至室温搅拌30min,再降温至-10摄氏度,滴加3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(1.5g,6.5mmol)的THF(30mL)溶液,加毕,室温下搅拌反应过夜。加入少量水(10mL)淬灭反应,减压浓缩，残余物溶于200mL二氯甲烷中，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩，柱层析分离(V(DCM)/V(MeOH)=15/1),得到黄色固体(1.86g,88%)[3]。

参考文献

[1]山东友帮生化科技有限公司. 3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法:CN201510286114.1[P]. 2015-09-16.

[2]拜耳知识产权有限责任公司. 作为MKNK1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪:CN201280035372.7[P]. 2014-03-26.

[3]广东东阳光药业有限公司. 取代脲衍生物及其在药物中的应用:CN201410499464.1[P]. 2015-04-15.