介绍
2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶（2-Chloromethyl-3-Methyl-4-Methoxypyridine）的分子式为C8H10ClNO，外观为白色结晶性粉末，分子结构中含六元吡啶芳香杂环（含1个N原子），2-位连氯甲基（-CH₂Cl，吸电子，亲核取代活性高）、3-位连甲基（弱给电子）、4-位连甲氧基（+M给电子，活化环）；氯甲基的Cl易被取代，是杂环药物（如质子泵抑制剂）合成中间体；分子因极性基团（甲氧基、吡啶N），可溶于二氯甲烷等极性溶剂。它可以应用于亲核取代反应、加成反应。除此之外，它还属于雷贝拉唑类似物。
图一 2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶
合成
向2000ml反应瓶中加入300ml二氯甲烷和100g（0.653mol）3-甲基-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶，搅拌溶解。将123.8g（0.457mol）三溴化磷溶解于100ml二氯甲烷中，在5℃下缓慢滴加。升温至15℃，反应6小时，停止反应。减压浓缩二氯甲烷（90%），加入纯化水，再减压将二氯甲烷完全浓缩。混合水溶液备用。用5%碳酸氢钠水溶液调节pH至10，搅拌1小时。过滤收集滤饼，得到纯度为96%的浅黄色固体。将产物用纯化水打浆，在室温下搅拌30分钟。过滤收集滤饼，得到纯度>99%的2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶产品。收率86%[1]。
图二 2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶的合成
将4-甲氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于乙酸酐，加热（如80℃）引发Katada重排，生成2-羟甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶；接着将该中间体溶于二氯甲烷，0℃下滴加硫酰氯（SOCl₂），反应完全后用异丙醇淬灭，经饱和碳酸氢钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶[2]。
图三 2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶的合成2
参考文献
[1]湖北省医药工业研究院有限公司.雷贝拉唑类似物的合成方法及应用:202311543177.1[P].2024-02-09.