简介
2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶是浅黄色固体，带轻微氯代芳烃的辛辣气味；分子整体呈平面刚性结构，氯原子反应活性高而甲基提供空间位阻与疏水性。2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶易溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等极性有机溶剂，微溶于冷水，溶于热水后缓慢水解；熔点中等，常温下稳定。
图1 2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶的性状
制备方法
方法一;将氯氧磷（70.59 g, 460.5 mmol）加入6,7-二氢- 5h -环五嘧啶-2,4-二醇（20 g, 131.5 mmol）中，在20℃~ 60℃范围内搅拌3小时。之后，挥发物在减压下蒸发，残留物倒在冰水上。搅拌30分钟后，用二氯甲烷（3x100 mL）提取混合物。收集组合有机提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。通过柱层析（硅胶）纯化残渣，得到标题化合物为白色固体2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶（22.4 g，产率90%）[1]。
方法二：在100 mL烧瓶中加入化合物312 （3.00 g, 19.7 mmol）和POCl3 （15 mL）。反应混合物加热回流5h，冷却至室温后，真空浓缩反应。胶渣用冰水淬火，所得沉淀物经过滤收集。用水洗涤干燥得到3.10 g（83%）的化合物2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶，产率3.10 g（83%）[2]。
方法三：在乙醇（130 mL）中加入0.80 mL （9.6 mmol）的浓HCl和5.8 g （96.0 mmol）的尿素，加热至109 （64.0 mmol）的2-氧环戊烷羧酸乙酯。4个小时。冷却至室温后，将固体过滤掉并用冷乙醚洗涤几次。高真空干燥后，将白色固体溶解于1N NaOH （100 mL）中，加热至110℃。1小时。将反应冷却至室温，用3N HCl酸化至pH 2，过滤收集固体。固体用冷乙醚洗涤，并在高真空下干燥过夜。高真空干燥后，将固体溶解于纯氯化氧磷（55 mL）中，加热至120℃。1小时。将反应冷却至室温，通过旋转蒸发除去多余的氯化氧磷。残留物在乙酸乙酯（400 mL）和水（200 mL）之间分割，有机相用饱和NaHCO3 （200 mL）和盐水（200 mL）依次洗涤。有机相在MgSO4上干燥并浓缩。残渣经闪柱层析（EtOAc/己烷）纯化得到白色固体2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶[3]。
参考文献
[1] Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of novel bicyclic compounds as GATA modulators. World Intellectual Property Organization.
[2] Bacon, Edward R.; et al. Cephalon, Inc. Preparation of substituted pyrazolopyrimidines as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 and cyclin dependent kinase 5. Inventors.
[3] Merck & Co., Inc. Preparation of substituted diazepan orexin receptor antagonists useful in treatment of neurological and psychiatric disorders