4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈的合成

简介

4-N[2-(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈是一种含吡啶、苯腈及芳胺片段的三官能团小分子，外观常为类白色至浅黄色结晶粉末，熔点中等，溶于DMF、DMSO，微溶于普通有机溶剂。分子中4-氯吡啶的2-位通过仲胺桥连到4-氰基苯环，兼具电子拉-推效应，紫外吸收强，可用于荧光探针或光敏中间体；吡啶氮和苯腈基团均可进一步衍生，常被用作激酶抑制剂、农药或光电材料的合成砌块。该化合物对光、酸敏感，需避光、干燥、低温保存，操作时注意避免吸入及皮肤接触。

4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈的性状

合成

方法一；将4-（（4-羟基嘧啶-2-基）氨基）苯腈溶解于20ml氯氧磷中，温度为0℃。将混合物回流1小时。完成后，将混合物冷却至室温。将混合物慢慢倒入100克碎冰中。把混合物搅拌半小时。过滤后，将滤饼溶解于50ml水中。用碳酸钾调节pH值至7-8。过滤混合物。用乙腈洗涤滤液。干燥滤液得到标题化合物4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈[1]。

方法二：在POCl3（12等量）中分别将2-苯胺嘧啶悬浮液加热至内部温度为70℃。约1小时后，完全转化为所需的4-氯嘧啶，停止加热。将反应混合物冷却至室温，并通过真空浓缩去除多余的POCl3（在去除和处理POCl3废物时应注意确保适当的通风）。然后将残留物用CH2Cl2（20体积）稀释，并用等体积的NaHCO3搅拌，直到CO2的释放停止。然后将这些层分开；用CH2Cl2（20体积）第二次提取水，将结合的有机物干燥（MgSO4），过滤，真空浓缩。纯化可获得分析纯产品得到黄色固体4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈。mp 211°C[2]。

方法三：4-羟基-2-硫甲基嘧啶（VIII）（500克）与4-氨基苯腈(IX；1246.5 g)缓慢加热至100至125°C，搅拌，然后在180至185°C继续加热，直到反应完成，通过HPLC监测。将反应液冷却至100-110℃，加入甲苯（2000ml）。反应质量在100 ~ 110℃搅拌，冷却至室温，过滤干燥得到4-[（4-羟基-2-嘧啶基）氨基]苯腈。加入甲苯（2500ml），在50 ~ 70℃缓慢加入氯化氧磷（434.5 mg）。反应质量在70 ~ 75℃搅拌至反应完成，冷却至10 ~ 20℃，加水淬火，加入碳酸钠溶液中和，10 ~ 20℃过滤干燥得到标题化合物4-N[2(4-氯吡啶基)]-氨基苯腈。收率：83%，450 g[3]。

参考文献

[1] Zhang, Tao; et al. The development of an effective synthetic route of rilpivirine. BMC Chemistry (2021), 15(1), 22.

[2] Maddess, Matthew L.; et al. SNAr reactions of 2-methylthio-4-pyrimidinones in pivalic acid: access to functionalized pyrimidinones and pyrimidines. Synthesis (2012), 44(7), 1109-1118.

[3] Gurjar, Mukund Keshav; et al. An improved process of preparing rilpivirine Assignee: Emcure Pharmaceuticals Limited. World Intellectual Property Organization.