N-[(1R,2R)-2-(1,1-二甲基乙氧基)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸 9H-芴-9-甲酯的制备与性质

N-[(1R,2R)-2-(1,1-二甲基乙氧基)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸 9H-芴-9-甲酯是一种苏氨醇衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，它难溶于水和醚类有机溶剂，可溶于醇类溶剂。N-[(1R,2R)-2-(1,1-二甲基乙氧基)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸 9H-芴-9-甲酯常用作生物合成原料，有研究报道该物质可用于具有抗多重耐药细菌感染的抗生素的合成。

制备方法

图1 N-[(1R,2R)-2-(1,1-二甲基乙氧基)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸 9H-芴-9-甲酯的制备方法

在一个干燥的反应烧瓶中将二环己基碳二亚胺（DCC） （2 mmol）加入FMOC-保护氨基酸（2 mmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（3 mmol）的溶液中，然后将所得的反应混合物在0℃下于四氢呋喃（5 mL）中搅拌反应1小时。然后过滤反应体系中沉淀的DCU并用四氢呋喃（3 × 2ml）洗涤。将混合的有机层冷却到冰的温度，将NaBH4 （4mmol）溶液加入水中（1ml），10分钟后往上述反应混合物中缓慢地加入5ml 0.5N HCl来淬灭未反应的硼氢化钠。用乙酸乙酯（3 × 10 mL）萃取反应混合物，然后用5% 碳酸钠 (3 × 10ml)，盐水（3 × 10ml）洗涤组合有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤除去干燥剂并将其在真空浓缩，即可得到产物分子N-[(1R,2R)-2-(1,1-二甲基乙氧基)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸 9H-芴-9-甲酯。[1]

Mitsunobu反应

图2 N-[(1R,2R)-2-(1,1-二甲基乙氧基)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸 9H-芴-9-甲酯的Mitsunobu反应

将三苯基膦溶解于干燥的四氢呋喃中，然后往上述反应混合物中缓慢地加入偶氮二甲酸二异丙酯，所得的反应混合物在室温下搅拌反应若干个小时。然后往上述反应混合物中缓慢地加入N-[(1R,2R)-2-(1,1-二甲基乙氧基)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸 9H-芴-9-甲酯和硫代乙酸，所得的反应混合物在室温下搅拌反应若干个小时，通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将反应混合物在真空下进行浓缩，最后通过硅胶柱层析法进行分离纯化即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Jadhav, Sandip V.; et al, A facile synthesis and crystallographic analysis of N-protected β-amino alcohols and short peptaibols, Organic & Biomolecular Chemistry (2011), 9(11), 4182-4187.

[2] Preparation of polymyxin analog antibiotics with low nephrotoxicity and active against multi-drug resistant bacterial infections, European Patent, Patent number:EP3636659 A1.