1-β-甲基碳青霉烯类抗生素都有着同样的母核结构，不同点就在于不同的侧链结构。近几年来通过研究发现，碳青霉烯骨架上C2侧链衍生物具有对肾脱氢肽酶更稳定以及广谱等特点，并且对铜绿假单胞菌、葡萄球菌具有较好的抑制作用，该类上市药物也以通过C2侧链衍生物修饰母核为主，因此C2侧链的合成也成为碳青霉烯类药物研究开发的主要方向。泰比培南酯中间体巯基侧链，便是新一代碳青霉烯类抗生素的C2侧链，市场前景广阔，系统命名1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氨杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐。
合成方法[1]
1、1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基氨杂环丁烷的制备
将化合物2(39.5g， 0.36mol)、2-甲硫基噻唑啉(48.1g,0.36mol)、KHCO3(25.3g,0.25mol)加入到360ml甲醇中。回流反应23h，反应完毕，降温至40℃，再加入KHCO3(18.1g,0.18mol)，40℃下搅拌2h。抽滤，滤液40℃减蒸，浓缩液溶解到300ml乙酸乙酯中，用200mlx2蒸馏水洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，得白色固体产物(8)52.3g，收率92%。
2、1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-甲基磺酸酯氮杂环丁烷的制备
将化合物8(27.7g,0.18mol)、4-二甲氨基吡啶(0.21g,1.7mmol)、三乙胺(30ml,0.21mol)加入到300ml四氢呋哺中。搅拌降温至5℃，逐滴滴入甲基磺酰氯(15ml，0.19mol)，控温反应2h，减压蒸馏。剩余物中加入300ml乙酸乙酯，分别用饱和NaHCO3溶液220ml和蒸馏水200ml洗涤。有机层用无水硫酸镁搅拌干燥0.5h，抽滤，滤液减压蒸馏。剩余物用四氢呋哺:正己烷(1:10)混合液440ml室温下重结晶2h。抽滤，滤饼于40℃真空烘干，得淡黄色固体(7)40.4g，收率95%。
3、1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯氨杂环丁烷的制备
将化合物7(20.1g,0.09mol)、硫代乙酸钾(14.9g,0.13mol)加入到80ml DMF和120ml甲苯混合液中，65℃下反应5h。反应结束，减压蒸除溶剂。剩余物中加入200ml乙酸乙酯，有机层用100ml蒸馏水洗涤，水层分别用50ml乙酸乙酯反提2次。合并有机层，用200ml饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁搅拌干燥，抽滤，减压蒸馏得黄色油状物(6)18.3g，收率94%。
4、泰比培南酯中间体(1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-硫基氨杂环丁烷盐酸盐)的制备
将化合物5(52.1g,0.24mol)加入到350ml甲醇中，室温下搅拌加入乙酰氯(34 ml,0.48mol)，回流反应3h，反应液减压浓缩，得油状物。油状物在乙腈:四氢呋哺(1:6)混合液360ml中结晶，10℃搅拌过夜，抽滤，滤饼用冷的乙腈:四氢呋哺(1:6)混合液洗涤。滤饼40℃下真空干燥，得泰比培南酯中间体为淡褐色固体(4)42.9g，收率85%。
参考文献
[1]彭兵兵. 碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的合成[D]. 甘肃:兰州理工大学,2013. DOI:10.7666/d.Y2336363.