6-(苄氧基)-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成

介绍

6-(苄氧基)-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮可溶于氯仿、DCM、甲醇，外观为米色固体粉末。它的分子以苯并 [1,4] 恶嗪环为核心骨架，该骨架由苯环与含 O、N 的六元恶嗪环稠合而成；在苯并 [1,4] 恶嗪环的 6 位，通过氧原子连接-O-CH₂-C₆H₅，8 位则直接连接-CO-CH₃；此外，恶嗪环的 3 位为C=O，整体分子通过苯环、恶嗪环的稠合及苄氧基、乙酰基的取代组成。

图一 6-(苄氧基)-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮

合成

在用冰浴冷却的同时，将21.0 mL（258 mmol）氯乙酰氯滴加到60.0 g（233 mmol）1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮和70.0 g（506 mmol）碳酸钾中。然后将混合物在室温下搅拌过夜，然后在回流温度下搅拌6小时。将热反应混合物过滤，然后蒸发至约400 mL，并与冰水混合。将获得的沉淀物抽滤、干燥，并通过短硅胶柱色谱法（二氯甲烷：甲醇=99:1）纯化。将含有产物的馏分蒸发，悬浮在异丙醇/二异丙醚中，抽滤并用二异丙醚洗涤。6-(苄氧基)-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮的收率为34.6 g（50%）；质谱[M+H]+=298[1]。

图二 6-(苄氧基)-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成

将272克（2.0摩尔）无水碳酸钾加入3升三口烧瓶中，加入滤液并搅拌。在室温下滴加溶于800毫升二氧六环的112.5克（0.90摩尔）乙酰氯，滴加过程在30分钟内完成。将反应混合物加热至70℃，继续搅拌反应2小时。减压除去溶剂，向残余物中加入1升水，并用1升二氯甲烷溶解。萃取水相以分离有机相。水相用二氯甲烷萃取两次（2500毫升）。合并有机相，用水洗涤三次（3500毫升）。有机相用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂。减压除去部分二氯甲烷，直至有机相体积约为500毫升。加入1500毫升石油醚并搅拌，有机相中析出晶体。过滤晶体并在50℃下干燥，得到156.7克6-(苄氧基)-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮固体，两步总收率为68.8%。化学纯度为99.1%[2]。

图三 6-(苄氧基)-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA - US2005/267106, 2005, A1

[2]Current Patent Assignee: BEIJING SHOWBY PHARMACEUTICAL - EP3556435, 2019, A1