介绍
2-氯吡啶-4-甲醛易溶于乙醇、乙醚、二氯甲烷等有机溶剂，微溶于水；分子含活性氯原子与醛基，易被氧化，作为重要有机合成中间体，氯原子可参与取代反应、醛基可参与缩合反应，广泛用于医药合成领域。
图一 2-氯吡啶-4-甲醛
合成
向一个100毫升的Schlenk烧瓶中加入2-氯异烟腈（2.77克，20.0 mmol）和四氢呋喃（40 ml），并冷却至-40°C。滴加二异丁基氢化铝（14.7 ml，22.0 mmol，1.1 eq. ，1.5 mol/L 的甲苯溶液），将混合物在-40°C下搅拌过夜，期间缓慢升温至室温。用20%重量比的酒石酸钾钠四水合物水溶液淬灭反应，搅拌至溶液澄清。然后用乙酸乙酯（3×30 ml）萃取混合物，合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯（PE:EA=15:1至5:1）作为洗脱剂，得到2-氯吡啶-4-甲醛（1.27克，产率45%），为白色固体[1]。
图二 2-氯吡啶-4-甲醛的合成
在一个配有低温温度计和两个恒压滴液漏斗的250毫升三颈烧瓶中，加入草酰氯（1.24克，9.81 mmol）的二氯甲烷（15 ml）溶液，并将该溶液在氮气保护下于-78°C搅拌。第一个恒压滴液漏斗连接氮气流管线，内装(2-氯吡啶-4-基)甲醇（0.94克，6.54毫摩尔）的二氯甲烷（15 ml）溶液；另一个滴液漏斗则装有干燥二甲基亚砜（1.7 ml，19.63 mmol）的二氯甲烷（2 ml）溶液，该溶液在25分钟内逐滴加入，以将反应温度稳定在-60°C至-70°C之间。滴加完毕后，将反应液在20分钟内缓慢升温至-60°C，随后将(2-氯吡啶-4-基)甲醇溶液在50分钟内逐滴加入，保持反应器内温度在-50°C至-60°C之间，之后将混合反应液在30分钟内缓慢升温至-45°C。得到粗品2-氯吡啶-4-甲醛。
用二氯甲烷（2×5 ml）洗涤滴液漏斗后，装入三乙胺（480 μl，6.51 mmol）的二氯甲烷（4 ml）溶液，并在10分钟内将其加入到粗品中，最后让反应瓶在10分钟内缓慢升温至0°C。将反应溶液转移至一个已加入130毫升5%氯化铵水溶液的500毫升分液漏斗中。分离两相后，水相用二氯甲烷（3×50 ml）萃取，合并的有机相用1 M磷酸盐缓冲液（pH = 7；4×100毫升）洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到白色固体状的2-氯吡啶-4-甲醛（0.740克，收率76%）。 收率为76%[2]。
图三 2-氯吡啶-4-甲醛的合成2
参考文献
[1]Li X C ,Li Y ,Li F Z , et al.Synthesis and reactivity of 4-N-alkylpyridiniumyl/4-N-alkylquinoliniumyl diazoalkanes[J].Tetrahedron Letters,2025,161155547-155547.
[2]Current Patent Assignee: ALLERGAN - WO2008/11478, 2008, A2