一种2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法

2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯在有机合成中，它是一种重要的中间体，可用于构建更复杂的有机分子框架，特别是在引入特定类型的螺旋或氮杂环体系时发挥关键作用。

合成方法^[1]

步骤1:(3-(溴甲基)-1-(对甲苯磺酰基)氮杂环丁-3-基)甲醇(1g-1)的合成

在0℃下经15分钟时间向6-(对甲苯磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(6.25g,24.7mmol)在Et2O(100mL)中的悬液中滴加氢溴酸(AcOH中约33%;4.1mL,24.7mmol)在Et2O(5mL)中的溶液。将所得混合物加温至室温并搅拌45分钟。将所得无色溶液倒入NaHCO3的饱和水溶液(100mL)中。分离有机相并用Et2O(100mL)萃取水相。合并的有机层经干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩以得到无色固体状的标题化合物7.74g粗产物的纯度足以用于进一步的转化。

步骤2:3,3-双(溴甲基)-1-(对甲苯磺酰基)氦杂环丁烷(1g-2)的合成

将以上粗产物1g-1(7.74g,23.1mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中并一次性加入CBr4(13.7g,41.2mmol)。将所得溶液冷却至0℃并一次性加入PPh3(26.26g,41.2mmol)。反应混合物转变为暗橙色溶液,将其在0℃下搅拌1.5小时,然后加温至室温并再搅拌8小时。减压浓缩混合物以得到暗橙色油状物,通过层析(己烷:EtOAc 4:1)将其纯化以得到7.61g标题化合物。

步骤3:2-苄基-6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1g-3)的合成

将二溴化物1g-2(7.6lg,19.1mmol)溶于CH3CN(100mL)中。将苄胺(4.1g,38.3mmol)和DIPEA(12.4g,95.5mmo1)加至以上混合物并将反应混合物加热回流3天。然后将微黄色溶液冷却至室温并浓缩至初始体积的约1/6。残余物在CH2Cl2(100mL)和1mol/L NaOH (100mL)之间分配。分离有机相并用CH2Cl2(50mL)萃取水层。合并的有机层经干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩。通过层析(己烷:EtOAc:Et3N 1:1:1%至1:2:1%梯度)纯化残余物以得到4.0g标题化合物。

步骤4:6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g-5)的合成

将苄基氮杂环丁烷1g-3(2.70g,7.88mmol)溶于MeOH(40mL)中,并将Pd/C(10%钯碳;0.54g)加至以上混合物。建立氢气氛(50PSI),将混合物加热至45℃并在此温度下搅拌48小时。然后将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。用MeOH(2X 20mL)彻底洗涤滤饼。向以上中间体Ts保护的氮杂环丁烷(1g-4)在MeOH(约80mL)的溶液中加入Boc2O(1.77g,7.88mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时并真空浓缩。通过层析(己烷:EtOAc 1:1至1:2梯度)纯化残余物以提供纯净的标题化合物。

步骤5:2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g)的合成

将以上产物1g-5(3.50g,10.0mmol)溶于MeOH (30mL)中。加入Mg粉(1.92g,80.0mmol),并将混合物超声6小时。真空浓缩反应混合物以得到2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯为暗灰色固体,其可不经纯化而用于进一步的反应。

参考文献

[1]结核病药物开发全球联盟公司. 用于抗微生物治疗的经取代苯基噁唑烷酮:CN201680054227.1[P]. 2018-07-31.