简介
3,4,5-三甲氧基苯胺是一种重要的有机合成中间体,在抗肿瘤、抗菌等方面得到广泛的应用,是合成农药和医药的重要原料。Euzebio等以3,4,5-三甲氧基苯胺为原料,合成了Combretastatin A-4类似物1,2,3-三甲氧基-5-(4-甲氧苯基亚磺酰)苯和1,2,3-三甲氧基-5-(4-甲氧基苯磺酰)苯,具有很好的抗肿瘤活性。Mark等用3,4,5-三甲氧基苯胺合成酰胺化合物以及还原成胺类系列化合物，通过抑制微管蛋白聚合,使肿瘤细胞停止在有丝分裂阶段，具有很好的抗肿瘤活性。Jin等采用3,4,5-三甲氧基苯胺合成了原癌基因c-erbB1的表达产物(EGFR)激酶活性抑制剂5-(3',4',5-三甲氧基苯胺)-4-羟基-8-硝基喹唑啉,该化合物对抑制肿瘤细胞的增生扩散上表现出非常好的效果,尤其将肿瘤细胞阻止在有丝分裂中期的效果上表现出压倒性的优势[1]。
背景技术
羧酸可以通过霍夫曼(Hofmann)重排和库尔提斯(Curtius)重排反应制备伯胺。Jin等采用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯与叠氮化钠的Curtius重排反应,合成了3,4,5-三甲氧基苯胺,叠氦化钠有剧毒、易爆炸,无工业价值。Hofmann重排反应中的重排试剂的选择尤为重要,Jew等和Park等分别采用HgO-N-溴代丁二酰亚胺(HgO-NBS)和AgOAc-3-正丁基苯酞(AgOAc-NBP)作为重排试剂,上述方法尽管产率较高，但重排产物复杂,NBS和NBP在卤化酰胺时,生成大量有机副产品,造成分离困难。Benington等采用氯气作为重排试剂,合成了3,4,5-三甲氧基苯胺,气体操作不便,产品得率低,仅为40%~50%左右。本实验对该方法进行了改进,采用液溴作为重排试剂,该工艺污染较小、设备简单、技术要求低,适合工业化生产。中国是五倍子主产国,产量约占世界总产量的95%,五倍子的采收和使用已有一千多年的历史。五倍子经化学或酶水解可得到没食子酸,其用途极为广泛。本文以没食子酸衍生物之一的3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料,研究3,4,5-三甲氧基苯胺的合成工艺,并对各中间产物和终产物的结构进行鉴定，旨在提高产物得率和纯度、确定适宜的工艺条件,为开辟中国五倍子资源的利用领域具有重要理论和实用价值[1]。
合成方法[1]
1、3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的合成
在配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入10.6g(0.05mol)3,4,5-三甲氧基苯甲酸、30mL甲苯和2.62mL(0.03mol)三氯化磷,逐渐加热至80℃,用GC跟踪反应进程(大约反应3h)。将反应液转入分液漏斗中,用甲苯(3x2mL)洗涤反应瓶底剩余的黄色黏稠物质,将洗涤液并入分液漏斗中。所得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯粗产品的甲苯溶液不经过进一步纯化直接用于下一步的酰胺化反应。
2、3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
在配有搅拌器、温度计和常压滴液漏斗的250mL三口烧瓶中加入25%~28%的氨水29.6mL(0.2mol),冰盐浴冷却至-5~0℃,在此温度下滴加前面所制得的3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯甲苯溶液,滴加完毕后,搅拌反应30min,产物3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺从反应体系中析出。用砂芯漏斗过滤得3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺粗产物,滤液用于回收甲苯。3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺粗产物用去离子水多次洗涤后,干燥得到的白色固体再用无水乙醇重结晶(固体和无水乙醇1:10,g:mL),真空过滤、干燥后,得到白色针状晶体3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺,熔点为181~184℃,经HPLC分析其纯度为97.9%。
3、3,4,5-三甲氧基苯胺的合成
3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺经霍夫曼重排合成3,4,5-三甲氧基苯胺。在配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入7.2g(0.18 mol)NaOH固体和60mL去离子水,冰浴冷却至0℃后,滴加1.18mL(0.023mol)溴水,滴加完毕后,搅拌15min,加入4.22g(0.02mol) 3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺,保持在0℃反应1h。移去冰浴,大约在30min内将反应温度升至45℃,保持温度反应10min后逐渐升温到85℃,在此温度下继续反应1h。反应液经冷却后析出结晶物，经过滤、重结晶和真空干燥后,得到3,4,5-三甲氧基苯胺,为白色针状结晶,熔点为112.5~113.5℃,经CC 分析纯度为99.0%。
参考文献
[1]徐徐,刘兵,杨杨,等. 3,4,5-三甲氧基苯胺的合成研究[J]. 林产化学与工业,2013,33(4):93-100. DOI:10.3969/j.issn.0253-2417.2013.04.018.