背景技术
羟基-PEG-胺又称2‑[2‑(2‑氨乙氧基)乙氧基]乙醇，是聚乙二醇(PEG)的蛋白降解靶向嵌合体连接子(PROTAC linker)，可用于合成PROTAC(β‑NF‑JQ1)。蛋白降解靶向嵌合体是一种杂合双功能小分子化合物，结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过linker相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体‑Linker‑E3配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素‑蛋白酶体”途径特异性的降解靶蛋白。PROTACs能够改善“不可成药”靶点的成药性。
目前，有报道用2‑[2‑(2‑氯乙氧基)乙氧基]乙醇做原料，叠氮取代后，再还原得到羟基-PEG-胺。原料2‑[2‑(2‑氯乙氧基)乙氧基]乙醇价格昂贵，使得路线成本大大提升，仅适用于实验室制备少量样品。
还有报道用三甘醇直接上一个对甲苯磺酰基，叠氮取代后，再还原得到羟基-PEG-胺。但第一步选择性很差，会有较多上两个对甲苯磺酰基的副产物，沸点很高，难以使用蒸馏方式有效提纯，需要柱层析分离，从而使得该方法难以实现大规模生产。
制备方法[1]
a)中间体01(三甘醇单苄醚)的制备
室温约20℃，取1L反应瓶加入水(160ml)和氢氧化钠(80g，2mol，2.0eq)，冰水冷却降至内温30℃，滴加三甘醇(300.3g，2mol，2.0eq)，滴完继续滴加溴化苄(171.0g，1mol，1.0eq)，温度控制在30‑40℃，滴完后保温反应2h，体系变为褐色液体。液相监控溴化苄已基本反应完(占比0.4％)，向反应液中加入1L DCM，1L饱和食盐水萃取分液，有机相再用0.5L饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃水泵浓缩得到粗品。油泵(真空约50pa，140℃油温，馏分温度116℃)蒸馏，得到194.6g三甘醇单苄醚(中间体01)。无色透明液体，GC含量98.9％，此步收率81.0％。
b)中间体1(2‑[2‑(苄乙氧基)乙氧基]乙基‑4‑甲基苯磺酸酯)的制备
取2L反应瓶，加入1LDCM，再加入中间体01(194.6g，0.81mol，1.0eq)，冰盐浴降温至5℃，加入TEA(86.0g，0.85mol，1.05eq)，未观察到放热，分批加对甲苯磺酰氯(162.1g，0.85mol，1.05eq)，控温5‑10℃加完，反应液逐渐变稠。保温反应2h，点板监控中间体1已反应完，向反应液中加入0.5L水洗，再用0.3L饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，水泵40℃浓缩至粗品，50℃脱溶剂，得285.3g中间体1，淡黄色液体，GC含量97.6％，此步收率89.3％。
c)中间体2(2‑[2‑(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基‑4‑甲基苯磺酸酯)的制备
取2L反应瓶，加入0.9L DMF，室温下(22℃)加入中间体1(285.3g，0.72mol，1.0eq)，叠氮化钠(51.7g，0.80mol，1.1eq)。加完，升温至50℃反应2h，液相监控中间体1反应完，向反应液中加入2L乙酸乙酯，3L水，萃取分液。有机相用0.5L饱和碳酸氢钠水溶液洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，45℃水泵浓缩，50℃脱溶剂，得167.1g中间体2，淡黄色液体，GC95.3％，此步收率87.1％，不纯化直接投下一步。
d)目标产物羟基-PEG-胺的制备
取5L反应瓶，室温23℃下，加入1.5L乙醇，再加入中间体2(167.1g，0.63mol，1.0eq)，再加入25g钯碳(中间体2质量的15％)。氢气置换后加氢气球加压给氢，20℃反应3h。点板监控中间体2和中间态(只还原叠氮基中间态)反应完，铺硅藻土过滤，滤液50℃浓缩得粗品。油泵(真空约50pa，115℃油温，馏分温度88℃)蒸馏，得76.7g羟基-PEG-胺，无色液体，GC含量99.1％，此步收率81.6％。
参考文献
[1]安徽昊帆生物有限公司. 2-[2-(2-氨乙氧基）乙氧基]乙醇的制备方法:CN202310875271.0[P]. 2023-10-17.