宗格替尼，化学名称为N‑{1‑[8‑({3‑甲基‑4‑[(1‑甲基‑1H‑1,3‑苯并二唑‑5‑基)氧基]苯基}氨基)‑[1,3]‑二嗪并[5,4‑d]嘧啶‑2‑基]哌啶‑4‑基}丙‑2‑烯酰胺，为WO2021/213800中所阐述的HER2(ErbB2)抑制剂。宗格替尼是强效且选择性的野生型及突变HER2的酪氨酸激酶抑制剂，其不影响野生型上皮生长因子受体(EGFR)。因此，宗格替尼可用于治疗和/或预防抑制野生型和/或突变HER2具有治疗益处的疾病和/或病状、尤其肿瘤和/或过度增殖疾病(例如癌症)。
制备方法[1]
S1：将化合物(9)(1.0当量)、化合物(10)(1.0当量)及甲苯(2.0V)装填至清洁N2‑吹扫容器中。开始搅动且添加IPA(10.0V)。在添加完成后，将混合物加热至43℃并保持直至反应完成为止。然后，将反应混合物冷却至22℃，搅动30分钟并过滤。使用IPA(1.5V)洗涤固体两次并在50℃下在真空中干燥以得到93％产率的固体状化合物(8’)。
S2：将化合物(8’)(1.0当量，HCl盐)及乙醇(5.5V)装填至清洁N2‑吹扫容器中。开始搅动，使用N2吹扫内容物且将容器的内部温度调节至25℃。将Na2MoO4(1.1mol％)于水(2.2V) 中的溶液装填至该混合物中，随后装填30％aq.H2O2(1.20当量)同时将容器的内部温度维持 在25℃下。在添加完成后，在25℃下搅动混合物不小于3小时。然后，使用于水(0.3V)中的L‑ 抗坏血酸钠(0.10当量)溶液骤冷过量H2 O2。在25℃下搅动混合物15分钟，随后添加DMSO(6.1V)及水(0.2V)。使用三乙胺将混合物的pH调节至5.0‑6.0且将混合物加热至40℃，随后添加水(6V)同时将容器的内部温度维持在40℃下。然后，使混合物达到25℃且过滤固体。使用水(2.0V)与乙醇(0.5V)的溶液洗涤固体并在环境温度下在真空中干燥以得到固体状化合物(5a)/(5b)。
S3：将化合物(5a)/(5b)(1.0当量)、化合物(6b)(1.3当量)及THF(9.0V)装填至清洁N2‑吹扫容器中，且开始搅动。将混合物加热至60℃并搅动不小于6小时。在反应完成后，将混合物冷却至‑10℃，搅动一小时并过滤。将湿滤饼再装填至容器中并在5℃下使用THF(2V)研磨一小时，然后过滤并使用THF(1V)洗涤。在环境温度下在真空中干燥产物。产率：87％。
S4：将化合物(4’)(1当量)及DMSO(4.0V)装填至清洁2号N2‑吹扫容器中，且搅动混合物以获得均匀浆液。将2号容器中之内容物装填至1号容器中且同时将容器的内部温度维持在65℃。将反应液搅动不小于5小时，然后，冷却至环境温度并过滤。使用IPA(2.0V)洗涤固体并在50℃下在真空中干燥以定量产率得到化合物(3’)。
S5：将化合物(3’)(1.0当量)及THF(8.0V)装填至清洁N2‑吹扫容器中且开始搅动。将K3PO4‑5H2O(4.0当量)于水(6.0V)中的溶液装填至混合物中且同时维持22℃的容器的内部温度。搅动混合物直至完全溶解，然后，停止搅动， 使各层沉降并分离。将K3PO4‑5H2O(1.02当量)于水(1.5V)中的溶液装填至有机层中，开始搅动，并将混合物冷却至6℃。将3‑氯丙酰基氯(1.02当量)于无水THF(0.92V)中的溶液装填至 该混合物中且同时维持6℃的内部温度。搅动反应液不小于3小时，然后，使混合物达到环境 温度，停止搅动，使各层沉降并分离。将DCM(4.0V)及盐水(2.0V)添加至有机层中。分离各层，且经由木炭过滤器过滤有机物。使所获得溶液在大气压下经受共沸蒸馏以去除水(目标最终体积为8V)。使所获得浆液达到环境温度并过滤。使用IPA(2.0V)洗涤固体并在真空中干燥以获得69％产率的化合物(2a’)。
S6：将化合物(2a’)(1.0当量)及THF(8.0V)装填至清洁N2‑吹扫容器中且开始搅动。将KOH(2.0当量)于水(3.5V)中的溶液装填至该混合物中且同时维持23℃的容器的内部温度。将反应液加热至38℃并搅动不小于18小时。在反应完成后，使混合物达到环境温度，停止搅动，且去除水层。在真空下浓缩有机物至4.0V的目标体积并使用DCM(6.0V)及MeOH(3.0V)稀释。使用盐水(2.0V)洗涤所得溶液并分离有机物。经由常压蒸馏将DCM及MeOH更换为THF直至8.0V的目标体积。使混合物达到环境温度且过滤浆液。使用THF(2.0V)洗涤固体并在真空中干燥以得到91％产率的宗格替尼的结晶形式I。
参考文献
[1]勃林格殷格翰国际有限公司. HER2抑制剂的结晶形式:CN202380082083.0[P]. 2025-07-04.