简介
5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸为白色结晶粉末，可溶于DMSO、DMF，微溶于甲醇、水，不溶于非极性溶剂；熔点257–269 ℃，具吸湿性，需避光干燥保存。分子同时含吡唑环与乙酰基、羧酸基，是构建酰胺键的通用羧酸模块。
5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸的性状
合成
方法一：将5-乙酰基-1hpyrazol -3-羧酸乙酯（116.4 mmol，82.8% HPLC纯度）溶解在NaOH（174.6 mmol, 1.5 equivalent v）的H2O（210 mL）和甲醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将得到的溶液冷却至5°C。向反应混合物中滴加37 w/w% HCl（14 mL，约175 mmol）。将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。过滤产生的悬浮液。在室温下风干混合物，然后在50°C真空下过夜，得到棕色晶体（98.76% HPLC纯度）。在50°C的丙烷-2-醇（70 mL）中搅拌粗产物2小时。将混合物冷却至5-10℃。通过过滤5-乙酰- 1h -吡唑-3-羧酸收集沉淀5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸[1]。
方法二：将水（35.8 mL）和盐酸（35.8 mL）加入粗吡唑三酯中。让混合物在90°C的外部温度下反应2小时。将混合物冷却至室温。用40 w/w% aq. NaOH （50.4 mL）仔细处理混合物。将反应混合物的温度保持在40℃以下。将出现在上相的油分离并丢弃。在90°C下搅拌2小时。冷却至室温。在5°C下，用盐酸（28ml）调节混合物至pH 1。使固体物质沉淀。在室温下搅拌一夜。过滤反应混合物。用H2O（2×20ml）洗涤反应混合物，得到产物5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸[2]。
酰胺化试剂
5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸是构建酰胺键的通用羧酸模块，可与多种氮亲核试剂高效缩合。例如：在氮气保护下，将5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸、S-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈、DIPEA、HOBt与EDCI在干燥DCM中室温搅拌过夜；次日稀释、水洗、Na₂SO₄干燥，浓缩后柱层析（EA/Hex 1:1）得目标酰胺[3]。
参考文献
[1] Safe and Efficient Continuous-Flow Synthesis and Batchwise Hydrolysis of Ethyl 5-Acetyl-1H-pyrazole-3-carboxylate: A Key Synthon of Darolutamide By: Szilagyi, Bence; et al View All Synthesis (2023), 55(6), 959-966.
[2] New, Scalable Process for the Preparation of 5-Acetyl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acid, a Key Intermediate of Darolutamide. By: Poszavacz, Laszlo; et al. Synthesis (2023), 55(13), 2061-2069.
[3] Discovery and biological evaluation of darolutamide derivatives as inhibitors and down-regulators of wild-type AR and the mutants. By: Yu, Jiang; et al. European Journal of Medicinal Chemistry (2019), 182, 111608.