4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备及其有机反应

4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶是一类具有吡唑与嘧啶稠合双环结构的杂环化合物，因4位氨基取代及独特的环系骨架，在医药研发、含能材料合成等领域具有关键应用价值。

制备方法

将3-氨基-4-吡唑基甲氰(2g)悬浮于甲酰胺(10mL)中,并在氨气中于170℃下加热5h。将反应混合物冷却至室温,并添加水(15mL)。收集固体,并用水、甲醇充分洗涤，并在空气中干燥,得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为白色固体化合物2(2.337g,收率94%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=13.34(s,1H)，8.14(s,1H)，8.07(s,1H)，7.65(brs,2H)[1]。

有机反应

1、制备3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺：将4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(953mg,7.055mM,1.0equiv)、N-碘代丁二酰亚胺(2.381g,10.58mM,1.5equiv)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,并在氮气中于80°C下加热过夜。将反应混合物冷却至室温,并添加水(60mL)。收集固体,分别用饱和亚硫酸钠水溶液、水各洗涤2次,并在空气中干燥,得到白色固体的目标化合物(1.58g,收率86%)。¹HNMR (400MHz,DMSO-d6):δ=13.82(s,1H),8.17(s,1H),2.74(s,1H),2.57(s,1H)[1]。

2、制备3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶：将270.1g(2.0mol)4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶和295.9g(1.0mol)4-碘二苯基醚加入到1L DMSO中,之后加入448.8g(4.0mol)叔丁醇钾。加完后,进行氮气置换,加热至120℃,反应24小时。通过HPLC中控,4-碘二苯基醚消耗完时,反应结束。降至室温,加入5L甲基叔丁基醚,之后用5L水进行3次洗涤。有机相使用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物常规柱层析后所得粗品使用DMF溶剂进行重结晶得到3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(248.5g,82%,HPLC纯度99.7%)[2]。

3、向化合物154-2(450mg,3.12mmol,粗品)和化合物4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(I53-1,420mg,3.11mmol,毕得)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合溶液中加入碳酸钾(2061.80mg,14.92mmol),将反应液在60℃下搅拌2小时。通过LCMS检测到目标分子量。将反应液过滤,并用N,N-二甲基甲酰胺(5mLx2)洗涤滤饼,合并有机相,通过制备型HPLC((洗脱液=0%至8%(v/v)CH3CN和H2O与0.01%NH4HCO3)纯化,得到白色固体的化合物I54-3(350mg,1.70mmol,Y=54.60%)[3]。

参考文献

[1]成都贝斯凯瑞生物科技有限公司. 一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂:CN201410350340.7[P]. 2016-02-10.

[2]海门慧聚药业有限公司. 依鲁替尼中间体的制备:CN201811206741.X[P]. 2019-01-04.

[3]智擎生技制药股份有限公司. 基于稠合吡啶环的Myt1抑制剂:CN202311313077.X[P]. 2025-04-11.