介绍
5‑甲基‑3 ,4‑二苯基异噁唑的分子式C₁₆H₁₃NO，外观为白色至橙色或绿色结晶粉末，其作为第二代特异性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠的关键中间体，用于合成抗关节炎药物原料药帕瑞昔布钠，适用于骨关节炎及术后疼痛治疗药物生产。
图一 5-甲基-3,4-二苯基异噁唑
合成
传统合成的缺点
路线1：WO2003029230中报道了以1 ,2‑二苯乙酮为原料，经缩合成肟，环合和脱水制备得到5‑甲基‑3 ,4‑二苯基异噁唑，这种方法的不足在于：使用活性很高的丁基锂试剂，该试剂属于易燃试剂，且要求严格无水，低温操作，在工业化放大生产时安全性要求非常高，易引起安全事故隐患，不适合工业化生产。
新合成方法
第一步：以二苯乙酮为原料制备中间体1,2‑二苯基‑1,3‑丁二酮。
将二苯乙酮(491g)、甲醇钠(168g)加入乙酸甲酯(2 .45L)中，搅拌回流反应3小时。 冷却至室温，加入6mol/L盐酸(约3L)调pH＝2 .5 ,搅拌30分钟后分液，有机相减压浓缩后加入乙醇(1 .96L) ,搅拌30分钟后降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于45℃减压干燥得到1 ,2‑二苯基‑1 ,3‑丁二酮：547g，摩尔收率：91 .0％，纯度：99 .2％，分析结果如图3所示。
第二步：中间体1 ,2‑二苯基‑1 ,3‑丁二酮进一步加工制备得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。将1,2‑二苯基‑1 ,3‑丁二酮(529g)，盐酸羟胺(168g)、碳酸钠(117g)分别加入乙醇 (1 .6L)和水(1 .6L)的混合液中，加热升温在45℃搅拌反应15小时，反应液控温小于40℃减压浓缩除去乙醇，加入乙酸乙酯(2 .12L)萃取15分钟，静置30分钟分液，有机相减压浓缩后加入异丙醇(1 .6L)，搅拌30分钟后降温至5℃析晶2小时，过滤，滤饼于45℃减压干燥得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑：481g，摩尔收率：92 .9％，纯度：99 .7％，合成路径如图二所示[1]。
图二 5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成
参考文献
[1]济南立德医药技术有限公司.一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法:202210724602.6[P].2024-04-02.