介绍
3-环己烯-1-羧酸甲酯（Methyl cyclohex-3-enecarboxylate）外消旋体为无色油状液体，经猪胰脂肪酶拆分后可获得对映体过量值（ee）达89%的光学活性产物，能溶于甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂，其含环己烯结构与酯基官能团；该化合物是有机合成中的重要中间体，可通过二羟基化、缩酮化等反应转化为光学纯顺式二醇等衍生物。
图一 3-环己烯-1-羧酸甲酯
合成
将300毫升甲醇和126克环己-3-烯羧酸（1-1）加入500毫升反应瓶，搅拌溶解，控制温度0 ~ 5,180克亚硫酰氯缓慢加入，加入后温度升至回流状态，反应持续4小时。反应完成后进行TLC，并通过浓度去除溶剂。所得残基溶解于150毫升乙酸乙酯中，用5%碳酸氢钠溶液清洗，干燥浓缩，获得138克3-环己烯-1-羧酸甲酯，产率为98.6%[1]。
图二 3-环己烯-1-羧酸甲酯的合成
甲基（R）-3-环己烯-1-羧酸盐（1.0克，97% EE）溶解在N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）中。在溶液中，在室温下加入1,8-二氮双环[5.4.0]undec-7-烯（1.1毫升），并在120°C下搅拌18小时。反应溶液冷却至室温，随后滴入10%柠檬酸水溶液，随后用环戊基甲醚提取。有机层用水洗涤后，在无水硫酸镁上干燥。溶剂被蒸馏出来，所得残渣随后对硅胶柱色谱法（乙酸乙酯-正常己烷=1：1）进行，得到0.91克的无色油3-环己烯-1-羧酸甲酯。其光学纯度为0% ee。H-NMR的光谱数据与文献的结果一致[2]。
图三 3-环己烯-1-羧酸甲酯的合成2
称取 8.0 g（64.4 mmol）3 - 环丁烯砜、3.7 g（42.8 mmol）甲基丙烯酸酯，并加入 100 mg 催化量的氢醌，将上述物料共同溶解于 100 mL 甲苯中，形成均一反应体系。将装有反应体系的容器置于密封管中，避免反应过程中溶剂挥发或外界杂质干扰，然后将密封管置于 110℃环境下持续加热反应 2 天，确保原料充分发生 [4+2] 环加成反应（Diels-Alder 反应）。将反应体系冷却至室温，随后通过旋转蒸发仪对反应混合物进行浓缩处理，去除溶剂甲苯，得到深棕色粘稠状的残留物；为获得纯净的目标产物，对该残留物进行硅胶柱色谱分离纯化，以纯己烷作为洗脱剂，通过洗脱剂的极性差异实现目标产物与杂质的分离，最终收集到无色油状的外消旋体3-环己烯-1-羧酸甲酯，经计算该合成过程的收率为 75.6%。经 Celite 过滤去除酶、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥及硅胶柱色谱（6:1 己烷 - 乙酸乙酯为洗脱剂）纯化，可获得具有光学活性的产物，其对映体过量值（ee）达 89%[3]。
图四 3-环己烯-1-羧酸甲酯的合成3
参考文献
[1]风火轮(上海)生物科技有限公司.一种合成氨甲环酸的方法:202111563127.0[P].2022-03-15.
[2]Current Patent Assignee: DAIICHI PHARMACEUTICAL - EP2368870, 2011, A1
[3]Vladislav S ,A T M ,A A M E , et al.Toluene dioxygenase mediated oxidation of halogen-substituted benzoate esters.[J].Organic & biomolecular chemistry,2012,10(22):4407-16.DOI:10.1039/c2ob25202c.