依匹哌唑杂质 2是药物分子依匹哌唑合成过程中的一种常见杂质，具有显著的碱性和优异的荧光性质。依匹哌唑杂质 2在药物分子依匹哌唑的合成与纯度控制领域中常用作杂质标准物。
合成方法
依匹哌唑杂质 2主要是在合成药物分子依匹哌唑的过程中产生的，它可由4-氯代苯并噻吩和哌嗪在金属钯催化的作用下通过偶联反应制备得到。
图1 依匹哌唑杂质 2的合成方法
将500毫克4-氯苯并[b]噻吩与5毫升二甲苯置于反应容器中，随后向其中加入766毫克哌嗪，并使用氩气对反应容器进行充分置换以营造惰性氛围。在此之后，依次向反应容器中加入855毫克叔丁醇钠、6.6毫克（1.0摩尔百分比）的乙酸钯(II)以及17.6毫克（2.0摩尔百分比）的2-(二叔丁基膦基)-1,1'-联苯。对反应容器进行抽真空并再次用氩气置换，确保反应体系处于无氧状态。随后，将反应混合物加热至回流条件，并在该温度下持续反应3小时。反应结束后，从悬浮液中取样，通过高效液相色谱法对反应悬浮液中的未反应原料及反应产物进行分析；色谱分析条件为：使用XBridge C8色谱柱（内径4.6毫米，柱长15厘米），流动相组成为10毫摩尔/升十二烷基硫酸钠水溶液、乙腈与乙酸，其体积比为50:50:1，检测波长为290纳米，流速设定为1.0毫升/分钟，柱温控制在30°C。通过分析测试结果可以得出有依匹哌唑杂质 2生成。[1]
检测方法
有研究采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，建立了对依匹哌唑及其制剂中依匹哌唑杂质 2进行分离测定的液相色谱方法。该方法以缓冲溶液作为流动相A，以甲醇-乙腈混合溶剂作为流动相B，通过梯度洗脱程序进行分离分析。结果表明，该方法能够实现依匹哌唑与依匹哌唑杂质 2的有效分离与准确测定，具有良好的专属性、准确度与操作简便性，适用于依匹哌唑原料药及其制剂的质量控制。[2]
参考文献
[1] Shinhama, Koichi; et al, Method for producing benzo[b]thiophene compound, Japanese Patent, Patent Number:WO2013015456 A1.
[2] 代广会等. 一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法, 中国发明专利, 专利号:CN201610437509.1[P].
