介绍
卢美哌隆对甲苯磺酸盐(lumateperone tosylate,1)化学名称为1-(4-氟苯基)-4-(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b, 9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3′,4′∶4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基-1-丁酮对甲苯磺酸盐，商品名为Caplyta, 分子式为C24H28FN3O·C7H8O3S，分子量为565.699。该药最初由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司研发，后由Intra-Cellular Therapies公司进行临床试验。
图一 卢美哌隆对甲苯磺酸盐
应用
卢美哌隆对甲苯磺酸盐能够同时协同调节5-羟色胺(5-HT)、多巴胺和谷氨酰胺神经递质的传递，有助于治疗精神分裂症或相关精神疾病以及情绪障碍，并且具有较好的耐受性。该药于2019年12月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成人精神分裂症。
合成研究
A法:以3,4-二氢-1H-2-喹喔啉酮(3)为起始原料，在醋酸溶剂中与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到3,4-二氢-4-亚硝基-2(1H)-喹喔啉酮(4)。4经锌粉还原后，与N-乙氧羰基-4-哌啶酮(5)发生Fischer吲哚合成反应，“一锅法”得到2-氧代-2,3,9,10-四氢-1H-吡啶[3′,4′∶4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸乙酯(6)。6经氰基硼氢化钠选择性还原双键得到7,7在丙酮中与碘甲烷发生烷基化反应，得到化合物8。8经硼烷还原酰胺键得到9,9经氢氧化钾作用，脱去胺基保护基，得到化合物10。10与4-氯-4′-氟苯丁酮(11)在三乙胺碱性条件下发生亲核取代反应，后经手性柱拆分，得到卢美哌隆(2)。最后2与对甲苯磺酸成盐，得到卢美哌隆对甲苯磺酸盐。该路线没有贵金属参与，但是包含手性柱拆分，只适合药品研究阶段，并且原料价格高不易获得，总收率较低。
B法:以2-溴苯肼盐酸盐(12)为起始原料，在乙醇氯化氢溶液中与4,4-哌啶二醇盐酸盐(13)发生Fischer吲哚合成反应，得到6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(15)。同时，化合物12也可与4-氧代哌啶酮盐酸盐(14)发生Fischer吲哚合成反应，得到化合物15。15在三乙基硅烷的作用下，还原双键得到16,16经氯甲酸乙酯(17)保护氨基，得到化合物18。18与二苯甲酮亚胺(19)以1,1′-联萘-2,2′-双二苯膦(BINAP)为配体、三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，经Buchwald-Hartwig偶联反应得到化合物20。20与溴乙酸乙酯(21)在碘化钾催化下发生亲核取代反应，再在氯化氢四氢呋喃溶液中发生酰胺化反应，得到化合物7,两步收率73%。7再按A法经甲基化、还原、脱保护、亲核取代以及手性拆分得到目标产物卢美哌隆对甲苯磺酸盐。该路线由10步反应构成，总收率11%。该路线虽然起始原料易得，但步骤略长，操作复杂，同样需要手性柱拆分[1]。
图二 卢美哌隆对甲苯磺酸盐的合成A、B法
参考文献
[1]许志勇,孙聪,康琳琳,等.对甲苯磺酸卢美哌隆合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2022,32(10):814-817+740.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.10.008.