去氧肾上腺素碱（Phenylephrine Base），也叫苯肾上腺素、新福林，是一种人工合成的α₁肾上腺素能受体激动剂，临床常用其盐酸盐形式（盐酸去氧肾上腺素）。去氧肾上腺素碱是左旋体为光学活性体，右旋体无效。临床上皆为左旋体用药。因此，控制产品右旋体杂质的含量至关重要。目前去氧肾上腺素碱的合成主要有不对称合成法和拆分法。不对称合成法需要结构复杂、含贵金属元素的手性催化剂，并且催化条件苛刻，成本高等缺点。拆分法应用较多，但是现有的拆分法步骤繁杂，各步母液不易处理，导致收率低、成本高、污染重、尤其产品光学纯度低，远达不到要求。
制备方法
(1)在1L三口圆底玻璃烧瓶中加入700g 70％质量分数乙醇水溶液，100g去氧肾上腺素，231.1g D‑二对甲基苯甲酰酒石酸，加热升温至50℃，保温搅拌至溶解，溶解后先降温至20℃，保温析晶6h；降温，降温至0℃，保温析晶4h；过滤、洗涤、干燥得到152.29g L‑去氧肾上腺素‑D‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐，ee值为98.264％，拆分收率46.0％。母液旋干得185.2g黄色油状液体。
(2)将步骤(1)干燥所得的L‑去氧肾上腺素‑D‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入456.9g 70％质量分数乙醇水溶液，加热至50～60℃溶清后先降温至25℃保温析晶6h，然后继续降温至0℃保温析晶4h，过滤、洗涤、干燥得143.91g L‑去氧肾上腺素‑D‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐，ee值为99.378％，重结晶收率为94.5％。
(3)将步骤(1)所得母液加入200ml自来水，搅拌溶解，加热，设置外温为55℃，升温至内温约50～55℃，反应溶清；滴加氨水I至pH≈9.0，滴加过程中有大量白色固体析出，搅拌反应，每隔10min测pH值，不断补加氨水II直到pH值稳定在9.0不再下降；降温，设置内温为‑10℃，降温至内温约‑10～‑5℃，保温2h；趁冷过滤，滤饼用冰自来水I(预冷至0～10℃)泡洗，抽干得湿品，50～55℃真空干燥至恒重，得34.5g D‑去氧肾上腺素，收率69.0％，ee值77.236％。
(4)称量69g乙酸酐降温至10～15℃，搅拌下加入步骤(3)所得D‑去氧肾上腺素，45℃下搅拌1h；降到‑10℃后缓慢加入21.6g浓硫酸，并升温至80℃保持2h；加入103.5g水，80℃下水解17h；体系降温至0℃以下，缓慢用氨水调节pH至9.0～9.3；‑10℃下降温析晶2h；过滤，固体用少量凉自来水泡洗，抽干得湿品，50～55℃真空干燥至恒重，得26.22g 去氧肾上腺素碱，收率76.0％，ee值90.215％。
(5)将步骤(4)所得去氧肾上腺素碱，加入60.58g D‑二对甲基苯甲酰酒石酸，78.66g 70％质量分数乙醇水溶液加入至反应瓶中，升温到60～65℃至全部溶清；降温至35～45℃，保温搅拌2h，有大量白色固体析出；继续降温至0～10℃，保温1h；趁冷过滤，滤饼用 70％质量分数乙醇水(预冷至0～10℃)淋洗，抽干得湿品，50～55℃真空干燥至恒重，得73.96g L‑去氧肾上腺素‑D‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐，收率85.2％，ee值99.153％。
(6)将步骤(2)和步骤(5)所得L‑去氧肾上腺素‑D‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐，435.74g水，加入至反应瓶中，升温到55～60℃，全部溶清；滴加氨水I至pH≈9.0，滴加过程中有大量白色固体析出，搅拌反应，每隔10min测pH值，不断补加氨水II直到pH值稳定在9.0不再下降；降温，设置温度为‑10℃，待温度降到‑5～‑10℃，保温1h；趁冷过滤，滤饼用水(预冷至0～10℃)淋洗，抽干得湿品，50～55℃真空干燥至恒重，得61.47g去氧肾上腺素碱，收率93.4％，ee值99.245％[1]。
参考文献
[1] 南京海融制药有限公司. 一种高纯度L-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法:CN202311332444.0[P]. 2024-05-31.