简介
噻唑类化合物作为一种重要的医药中间体及精细化工原料，其具有优良的生物活性、低毒、结构变化多样等特点。噻唑-4-甲醛是其中最重要的一种噻唑类化合物，因其含有一个醛基使其用途更加广泛，且随着对其下游产品的开发，噻唑-4-甲醛的需求量也正在逐年增加。关于噻唑-4-甲醛的合成方法，目前文献报道的有分别以噻唑-4-甲酸、噻唑-4-甲基和噻唑-4-羧酸为初始原料的三种合成方法，但都存在一些弊端，难以工业化生产。研究人员参考文献，以廉价的2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯(2)为原料，经NaNO₂重氮化后脱去氨基，次磷酸还原得噻唑-4-甲酸甲酯，再用硼氢化钾还原得噻唑-4-甲醛[1]。
噻唑-4-甲醛的性状
合成
方法一：将NaOAc（2.0 mmol，2个当量）、芳基溴（1.0 mmol）（乙腈（0.25 M））、四丁基溴化铵（1.0 mmol，1.0当量）和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2（0.05 mmol, 5 mol%）装入装有磁性搅拌棒和聚四氟乙烯隔膜的Schlenk管中。用橡胶隔膜盖住管子。疏散并回填氮气管。重复这个循环两次。在惰性气氛下向试管中加入三乙基硅烷（1.5 mmol， 1.5当量），然后加入Co2(CO)8 （0.3 mmol）。立即用特氟龙螺钉盖关闭管子。密封管子。施伦克试管在60°C下搅拌16小时。用二氯甲烷（5ml）稀释反应混合物。通过Celite®床过滤反应混合物。在减压下浓缩有机层。用石油醚中1-20%乙酸乙酯，通过硅胶（230-400目）柱层析纯化残渣得到标题化合物噻唑-4-甲醛[2]。
方法二：将2-三甲基硅基-4-溴噻唑（4.7 g. 19.9 mmol）的乙醚溶液（20mL）滴入搅拌冷却后（-78°C）1.5 M BuLi正己烷（20mL, 29.9 mmol）溶液中（50ml）。在78℃搅拌30 mm，然后在15 min内滴入n -甲酰morpholine溶液（3ml, 29.9 mmol）。在-78°C下30分钟后，用饱和NaHCO3水溶液（30 mL）洗涤混合物，并用乙醚（2×20 mL）提取。将有机层干燥（Na2SO4），在真空下除去溶剂，得到粗制的噻唑-4-甲醛[3]。
参考文献
[1] 叶飞,张萍,党雪艳,等. 噻唑-4-甲醛的合成工艺研究 [J]. 广州化工, 2019, 47 (02): 37-38.
[2] Palladium-catalyzed reductive carbonylation of (hetero)aryl halides and triflates using cobalt carbonyl as CO source By: Dogga, Bhushanarao; et al. European Journal of Organic Chemistry (2021), 2021(2), 309-313.
[3] A new convenient preparation of 2-, 4-, and 5-thiazolecarboxaldehydes and their conversion into the corresponding carbonitrile N-oxides: synthesis of 3-thiazolylisoxazoles and 3-thiazolylisoxazolines By: Dondoni, Alessandro; et al. Synthesis (1987), (11), 998-1001.