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作为辉瑞的明星产品,阿托伐他汀(立普妥)全球累计销售额已突破1500亿美元。虽然立普妥已过专利保护期,但作为重磅降酯药,立普妥这种心血管病药物的原研药和仿制药市场前景依然相当可观。据统计,随着我国的老龄化加速,国内阿托伐他汀钙片市场规模就达160亿元。3-邻苯二甲酰亚胺丙醛是降脂药阿托伐他汀(立普妥)关键中间体。
关于3-邻苯二甲酰亚胺丙醛合成文献比较多，归纳起来主要有如下5种：
1)以邻苯二甲酰亚胺钾盐与二溴化物反应，获得的中间体再进行氧化获得3-邻苯二甲酰亚胺丙醛(JACS，1988，5579-5584)。该方法需要两步，而且第二步需要深冷(-50度以下) ，需要专门的深冷釜，反应要求高，反应能耗大。
2) 以N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺与一氧化碳在贵金属铑催化下进行反应(Chemistry.A European Journal,2012,9992-9998)。该工艺需要用到贵金属铑和较贵原料N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺，生产成本高。该反应过程中需要用到一氧化碳，危险性较高。另外3-邻苯二甲酰亚胺丙醛收率只有40％，并不利于规模化工业生产。
3)以N-烯丙基邻苯二甲酰亚胺进行氧化制备获得。该工艺需要用到贵金属钯类催化剂和硝酸银，原料成本贵。另外需要用到加压设备以使原料与氧气进行彻底反应(Angew Chem，2013，11467-11470)，反应条件相对苛刻。
4)以邻苯二甲酸酐与3-羟基丙胺进行反应，反应后再进行氧化得到3-邻苯二甲酰亚胺丙醛。该工艺需要两步反应，而且第二步氧化需要深冷反应釜(Swern氧化)或昂贵的氧化剂(Dess-Martin氧化)。
5)以邻苯二甲酰亚胺与丙烯醛为原料一步法制备目标产品。该工艺原料均较为低廉。但该工艺反应过程中催化剂会进一步催化产品二聚，产生难除二聚杂质(1％-2％)，使得3-邻苯二甲酰亚胺丙醛纯度差(92％-93％)。无法满足实际生产中对于关键中间体的纯度要求。
本文对既有工艺优缺点进行比对，经过创新改进和优化，获得一种生物酶催化合成3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的方法，并对该方法申请了专利(CN105483174A)。采用该专利中的工艺，能以92％以上的收率获得99.0％以上纯度的目标产品。
生产方法[1]
如图所示：将207.0g邻苯二甲酰亚胺溶于100mL丙酮中,装于500mL玻璃瓶中(储罐A)。在2L三口烧瓶中,配置Na2HPO4和Na2HPO4的缓冲溶液(pH=7.5,1500mL),搅拌控温30℃下加入猪肝酯酶31.1g(储罐B)。再将106.2g丙烯醛装于250mL玻璃瓶中(储罐C),保存温度20℃以内。将上述三个储罐中物料分别通过流量控制器控制流速,使三者流速比与对应体积比对应,将三个物料泵入微反应器(单模块)。控制总流速为3.0mL/min。微反应器温度控制45℃。流经微反应器后的反应液进入产品收集罐。将收集罐中的有机溶剂浓缩去除,然后过滤,滤饼干燥获得3-邻苯二甲酰亚胺丙醛268.4g,产率94%,纯度99.6%。
参考文献
[1] 江苏暨明医药科技有限公司. 利用微反应器连续批量制备3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的方法:CN202011059835.6[P]. 2021-01-05.