背景技术
3‑乙酰基‑2‑氯吡啶（CAS：55676‑21‑6）是一种重要的有机合成中间体和药物中间体，可以用于氮杂喹啉酮类抗癌药物（US2012258982）合成，用于三唑并吡啶和三唑并吡嗪类抗癌药物（WO2011079804）合成。3‑乙酰基‑2‑氯吡啶的合成路线主要有三条。
路线一、以2‑氯烟酸或其衍生物为原料。2‑氯烟酸或其衍生物（酯、Weinreb酰胺、腈）可以与有机金属试剂（镁试剂、锂试剂、锡试剂）发生加成反应，生成3‑乙酰基‑2‑氯吡啶。2012年，瑞士Hoffmann La Roche公司在专利WO2012136684中报道，2‑氯烟酸的 Weinreb酰胺与2.5当量的甲基氯化镁反应，经后处理、柱层析纯化得到3‑乙酰基‑2‑氯吡啶，收率72%。在Weinreb酰胺的合成中，用到了昂贵的缩合剂BOP，反应时间比较长，而且该中间体也需要硅胶柱层析纯化后才能进行下一步与甲基氯化镁的加成反应。该路线不适合放大生产。
路线二、以3‑乙酰基吡啶为原料。2010年，英国爱丁堡大学的McNab Hamish和Gaywood Alexander P.报道（Organic and Biomolecular Chemistry，2010，8，5166‑5173），3‑乙酰基吡啶在30%双氧水氧化下生成3‑乙酰基吡啶N‑氧化物，然后与三氯氧磷在100℃反应1小时，后处理得到3‑乙酰基‑2‑氯吡啶，两步反应总收率33%。总收率不高，且原料3‑乙酰基吡啶价格较贵，生产成本高， 不合放大生产。
路线三、以2‑氯吡啶为原料。2011年，美国堪萨斯大学在专利WO2011005759中报道，以新制备的LDA作碱，2‑氯吡啶和乙醛进行加成反应，经后处理、硅胶柱层析纯化后得到1‑(2‑氯吡啶‑3‑基)乙醇，然后用三氧化铬氧化得到乙酰基‑2‑氯吡啶粗品，硅胶柱层析纯化后得到纯品。两步反应总收率51.8%。总收率不高，需要零下78℃的低温，还需要硅胶柱层析纯化，不适合工业化生产。
总之，现有的工艺存在着或多或少的缺点：或者原材料成本高，或者总收率低，或者反应生产周期长，或者需要柱层析纯化等不适合放大的操作步骤等，都不适合工业化生产。为了提供大量的、价廉的3‑乙酰基‑2‑氯吡啶产品，为后续药物开发提供保障，非常有必要开发一条新的合成该化合物的方法。
合成方法[1]
2‑氯烟酸锂盐的合成： 向1000L反应釜中加入自来水325kg，开动搅拌，加入氢氧化锂一水合物171.8kg（1eq.）。打开冷盐水，向反应釜中快速加入2‑氯烟酸600kg，控温40~50℃反应2h，控制40℃放料，降温至20℃以下，抽滤，烘箱烘干至含水量小于1%，得产品2‑氯烟酸锂盐660kg，收率98%。
乙酰基‑2‑氯吡啶的合成：向2000L反应釜中加入四氢呋喃200kg，开动搅拌，加入2‑氯烟酸锂盐100kg，然后加入四氢呋喃250kg，氮气置换空气一次（釜内压力小于‑0.08MPa方可置换氮气），打开放空阀，氮气保护下降温至‑4℃以下。使用蠕动泵滴加甲基溴化镁300kg（1.2eq.），控制滴加速度（前20% 0.6kg/min，后80% 0.8kg/min），滴加温度不得超过0℃。滴毕自然升温至15℃，保温反应1h，得到反应液。HPLC检测反应结果，2‑氯烟酸剩余19.9%，双甲基杂质含量1.3%，产品含量78.5%。向另一3000L反应釜中加入水350kg，氮气保护下降温至0℃左右，滴加2000L反应釜中反应液，滴加温度不得超过10℃。滴毕，搅拌1h。然后滴加6mol/L盐酸182L，滴加温度不得超过10℃。滴毕，升温至20‑25℃，搅拌2h，静置分液。水相用乙酸乙酯200L萃取一次，合并有机相，80℃以下浓缩至不出馏分。再减压精馏得产品73.5kg，收率：73.8%，GC纯度：99.5%。
精馏方法：精馏塔中加入3‑乙酰基‑2‑氯吡啶粗品，开加热，开油泵拉干低沸物，液相温度升至80℃左右有馏份蒸出，当液相温度升至120℃，气相温度升至80℃无明显馏份蒸出。切换至罗茨泵，气相温度逐渐升高至130℃左右，液相温度140℃左右，有前馏份蒸出，每20分钟取样检测一次，最大杂质小于0.5%，切换至主馏份收集罐（气相温度逐渐降至116℃，液相温度降至124℃），前馏份单独放置。每隔1h GC监控一次，3-乙酰基-2-氯吡啶的主峰后杂质逐渐增大，当主峰后杂质大于0.5%时停止精馏。
参考文献
[1] 北京迪泰医药科技有限公司. 一种3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法:CN202211532679.X[P]. 2023-01-17.