4-氯-2-氟苯甲酸为白色至类白色结晶性粉末有机物，不溶于水，易溶于有机溶剂（如乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷），具有羧酸的典型酸性，可与碱成盐。4-氯-2-氟苯甲酸是医药、农药领域的关键中间体。用于合成杀菌剂、ATX抑制剂、NHE3抑制剂、NMDA受体拮抗剂；也用于新型除草剂、液晶材料的合成。
合成方法
2-氟-4-氯苯乙酮25g(144.9mmol,1.0eq)，Cu(NO3)2·4H2O 7.0g(29.0mmol,0.2eq)，乙腈250mL(10V)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5MPa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375mL纯化水中，用NaOH固体将体系pH调至12～14，用125mL MTBE萃取水相两次，水相再用浓HCl调pH至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品4-氯-2-氟苯甲酸19.3g，收率77％。1H NMR(500MHz,氯仿)：δ8.08(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H)[1]。
有机反应
1、向反应瓶中加入120毫升氯磺酸和30克氯化铵，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，然后 先升温至100℃反应1小时，再升温至160℃反应1小时，实现分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生。反应结束后，用冰盐冷却反应液，控制温度在20℃以下，慢慢滴加500毫升冷水萃灭反应，抽滤，所得滤饼用冰水洗涤。向所得滤饼中加入120克碳酸铵，不间断研磨2小时，放置过夜，加入200毫升水搅拌，用盐酸酸化至pH为2～3，冷却析晶，抽滤，水洗，固体使用体积比为10:1的乙醇-水混合液进行重结晶2次，干燥得55.2克产品，收率为76%，熔点为240～242℃，液相纯度为98.6%[2]。
2、2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯苯甲酸的制备:将1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-胺5a(1.00g,5.74mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加LiHMDS(14.35mL,在THF中1M,14.35mmol)。当加入完成时,加入在THF(5mL)中的4-氯-2-氟-苯甲酸(1.00g,5.74mmol),并在-78℃下搅拌该混合物10分钟,使其升温至室温,然后在100℃下加热20小时。然后,用水(10mL)处理该混合物并浓缩。将残余物分配在EtOAc和1M HCl之间，干燥有机层并浓缩，得到2-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-5-氯苯甲酸(1.89g，定量)[3]。
参考文献
[1] 吉林凯莱英医药化学有限公司. 取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法:CN201910518163.1[P]. 2019-09-10.
[2] 苏州华道生物药业股份有限公司. 一种阿佐塞米中间体的合成方法:CN202010535768.4[P]. 2020-09-22.
[3] 沃泰克斯药物股份有限公司. 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物:CN201380067409.9[P]. 2015-09-02.