简介
盐酸普鲁卡因胺（Procainamidehydrochloride,PdHCl）具备独特的肿瘤化疗调节活性，尤其在增强顺铂（cis-diamminedichloroplatinum(II),DDP）的抗增殖与凋亡效应、同时减轻其毒副作用方面。
图一 盐酸普鲁卡因胺
生物学效应
盐酸普鲁卡因胺对顺铂化疗的调控作用呈现显著的双向性，既增强其抗肿瘤活性，又降低其对正常组织的毒性。针对鼠白血病P388细胞、人卵巢癌细胞A2780及人肺癌细胞A549的研究表明，低浓度PdHCl（10~40μM）与顺铂联合使用时，能显著提升顺铂对细胞增殖的抑制效果。其中，A2780细胞中顺铂的半数抑制浓度（IC₅₀）从17.8μM分别降至8.1μM（10μMPdHCl）和11.5μM（40μMPdHCl），增殖抑制率提升44%~64%；A549细胞在10μMPdHCl作用下，顺铂IC₅₀从42.1μM降至33.8μM，增殖抑制率提升20%。
图二 联合处理后P388细胞增殖抑制率变化
盐酸普鲁卡因胺能显著增加顺铂诱导的肿瘤细胞凋亡比例。8.3μM顺铂联合40μMPdHCl处理P388细胞时，Annexin-V阳性细胞比例从21.9%升至26.1%（p<0.05）；在A2780细胞中，10μMPdHCl与4.15μM或16.6μM顺铂联合使用，均能显著提升凋亡细胞占比，且低浓度组合的凋亡诱导效果可媲美高浓度顺铂单独处理（如4.15μM顺铂+10μMPdHCl的凋亡率与16.6μM顺铂单独处理相当）。
在P388皮下移植瘤模型中，50mg/kg 盐酸普鲁卡因胺静脉注射联合4mg/kg顺铂腹腔注射，能显著增加肿瘤组织中TUNEL阳性凋亡细胞数量（p<0.05）；而在P388腹腔移植瘤模型中，联合用药使Annexin-V阳性肿瘤细胞比例中位数从25.8%升至67.6%，提升幅度达66%。同时，联合用药组的肿瘤体积增长受到更显著的抑制，且小鼠体重恢复率较顺铂单独处理组提升49%（5.3%vs2.7%）。
减轻顺铂的器官毒性
盐酸普鲁卡因胺能显著降低顺铂诱导的小鼠肾毒性和大鼠肝毒性，在肾脏中，可降低血浆尿素氮和肌酐水平，减少组织损伤，同时增加肾组织中铂含量、顺铂-DNA加合物及链间交联（ISCL）比例；在肝脏中，能使血浆谷草转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶活性恢复正常，改善组织形态结构，并减少线粒体中铂积累、增加胞质中铂含量，降低毒性。
分子机制
改变DNA 结合模式
盐酸普鲁卡因胺对顺铂的调控作用并非单一机制，而是通过分子相互作用、细胞周期调控及DNA损伤修复干预的多维度协同实现，能与顺铂相互作用形成的DPR样复合物。该复合物毒性更低、抗肿瘤活性更强；而PdHCl与顺铂反应产物（RP）的组合，对Bsp1407I、Hin1II等酶的消化抑制效果更优。这种增强的酶切抑制效应源于DPR样复合物与DNA的特异性结合，通过阻碍限制性内切酶对DNA的识别和切割，强化顺铂诱导的DNA损伤，进而放大凋亡信号。
细胞周期调控与凋亡通路强化
顺铂单独处理可诱导肿瘤细胞停滞于G2/M期，盐酸普鲁卡因胺与顺铂联合使用时，能进一步加剧这种细胞周期阻滞：P388细胞在8.3μM顺铂+10μMPdHCl处理24小时后，G2/M期细胞比例从63.0%升至69.7%（p=0.077）；A2780细胞在33.2μM顺铂处理时，PdHCl浓度依赖性增加G2/M期细胞占比（p=0.039），最高达51.0%。使肿瘤细胞更易对顺铂诱导的DNA损伤产生应答。
药代动力学优化
盐酸普鲁卡因胺对顺铂药代动力学的调控进一步支撑其增效减毒效应。它能改变铂在血浆、腹水及组织中的分布，显著增加血浆和腹水中可滤过铂的含量，提升主要器官在24小时内的铂暴露量；同时，在肿瘤细胞中增加顺铂-DNA加合物形成效率及链间交联比例，而在正常组织中通过调整铂的亚细胞分布降低毒性。使顺铂在肿瘤部位富集并高效发挥作用，同时减少对肝肾等正常组织的损伤[1]。
参考文献
[1]Viale M ,Fenoglio C ,Totero D D , et al.Potentiation of cisplatin-induced antiproliferative and apoptotic activities by the antiarrhythmic drug procainamide hydrochloride[J].Pharmacological Reports,2016,68(3):654-661.DOI:10.1016/j.pharep.2016.02.002.