利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质（CAS：446292-07-5）是利伐沙班合成中的关键中间体与工艺杂质，结构含邻苯二甲酰亚胺二羰基与吗啉酮苯胺片段，是利伐沙班质量控制的重要对象。利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质为白色至类白色固体，溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMF等有机溶剂，微溶于水，常温稳定。
合成方法
步骤一:1L三口烧瓶中加入60g(0.31mol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮和420mL异丙醇,加热回流开始分批滴加39.1mL (0.499mol)R-环氧氯丙烷,8h滴毕,停止加热至室温反应2h,过滤,固体用异丙醇2X60mL洗两次,50℃真空干燥12h得到白色结晶中间体4约80g(90%,收率,下同),mp.=136-137.2°C。
步骤二:将上述57.6g中间体4和400mL二氯甲烷投入到1L三口烧瓶中,室温下滴加17.8gNaOH和60mL水配制成的碱液,室温下搅拌6h后有机层用120mL水洗再用60mL饱和食盐水洗,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩到180mL液体,加入360mL正己烷加热回流30min,体系冷却至室温后再搅拌2h,过滤,滤饼用二氯甲烷和正己烷(1:3)洗,滤饼真空干燥12h得类白色晶体48.2g。
上述固体48g(0.17mol)和240mL 1,4-二氧六环投入500mL三口烧瓶中,搅拌下加入34.4g(0.19mol)邻苯二甲酰亚胺钾盐，体系逐渐加热到100℃,搅拌3h,冷却到室温,加入60mL水搅拌15min,过滤,滤饼用2X100mL水洗,得到白色晶体50℃真空干燥10h得到60.2g化合物6即利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质(92%)mp.=211.7-211.9℃[1]。
下游产品
(S)-4-(4-((3-氨基-2-羟丙基)氨基苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(5)的制备：向2000ml三口瓶中加入利伐沙班酞酰亚胺二羰基杂质(360g,0.910mol)、30%的甲胺溶液377g和1440ml乙醇搅拌，升温至65℃,反应8h,TLC检测反应结束。加入25%的HCl溶液调节PH=4-5。旋蒸至干,加入700ml乙醇室温打浆2h,抽滤,乙醇200ml洗涤三次,烘干的所述化合物(5)共242.37g收率88.26%。HPLC检测99.24%[2]。
参考文献
[1] 南京斯贝源医药科技有限公司. 一种利伐沙班的制备方法:CN201410176210.6[P]. 2014-07-30.
[2] 江苏悦兴医药技术有限公司. 利伐沙班工艺杂质的合成方法:CN201711471314.X[P]. 2018-06-15.