介绍
1-羟基异喹啉（Isocarbostyril）具有独特三环稠合结构的核心骨架，是众多天然生物碱的重要组成部分，其结构中含有内酰胺环与芳环，以1-羟基异喹啉为核心骨架的水鬼蕉碱（Pancratistatin）是最具代表性的化合物之一，它对多种人类癌细胞系具有高度特异敏感性, 据国际癌症机构报道对肿瘤细胞的细胞毒作用平均IC50为0.26 μmol/L。另外, 它还表现出明显的抗病毒和抗寄生虫等活性。因此，含1-羟基异喹啉骨架的水鬼蕉碱的合成具有重要意义。其合成方法也经历了多年的迭代发展。
图一 1-羟基异喹啉
合成中的难题
1-羟基异喹啉骨架由A环（芳环）、B环（内酰胺环）与C环（高度羟基化六元环）稠合而成，其中C环含有的6个连续手性中心，以及芳环上取代基的区域选择性引入、内酰胺环的高效构建。以水鬼蕉碱为例，其Isocarbostyril骨架的C环高度羟基化特征，要求合成过程中必须实现精准的立体控制，而B环内酰胺键的形成则需要在复杂的多环体系中实现高效环合。
合成发展
自1984年水鬼蕉碱从石蒜科植物水鬼蕉鳞茎中被分离发现以来，围绕其1-羟基异喹啉核心骨架的合成研究已历经四十余年。1989年，Danishefsky研究组首次完成了水鬼蕉碱消旋体的全合成，该路线以邻苯三酚为起始原料，通过Diels-Alder加成反应构建A、C双环中间体，再经内酯化、多步双羟基化及Overman重排等反应，最终通过内酰胺环合完成Isocarbostyril骨架的构建，尽管该路线涉及27步反应，总收率仅0.14%。
图二 早期水鬼蕉碱的全合成
进入21世纪后，1-羟基异喹啉骨架的合成策略不断优化，不对称合成成为研究的主流。2000年，Rigby研究组以紫外线诱导的芳基-烯胺环化反应为主要步骤，通过胆固醇酯酶拆分获得光学活性中间体，成功实现了天然构型水鬼蕉碱的不对称合成，其核心创新在于利用氢键作用控制反应的立体选择性。随后，多个研究组陆续开发了各具特色的合成策略：Pettit研究组以天然水仙环素为前体，通过环氧化、开环及区域选择性取代等反应，仅需10步即可完成Isocarbostyril骨架的修饰与构建；Ellman研究组利用铑催化C-H活化实现Michael加成反应，显著简化了C环手性中心的构建过程，将合成步骤缩短至10步，总收率提升至16.7%。
图三 早期水鬼蕉碱的不对称全合成
近年来，1-羟基异喹啉骨架的合成朝着高效、绿色、规模化方向发展。Sarlah研究组开发的去芳构化/去对称化碳胺化策略，从简单的苯出发，通过杂Diels-Alder反应与催化去对称化反应构建Isocarbostyril骨架的关键中间体，实现了水鬼蕉碱的克级合成，总收率达12%。昆明医科大学刘丹丹研究组则以α-D-甲基葡萄糖苷为起始原料，通过高立体选择性的Michael加成与Henry反应，仅需10步反应便完成了水鬼蕉碱的克级合成，总收率高达42%，该路线不仅操作简便、试剂廉价，还首次发现了水鬼蕉碱抑制拓扑异构酶I活性的抗肿瘤作用机制。随着合成技术的不断创新，1-羟基异喹啉类化合物的合成效率大幅提升，从早期近30步反应逐步优化至10步以内，收率从不足1%提升至42%，立体控制精度也实现了从消旋体到高对映选择性（er值98:2）的提升[1]。
图四 近期早期水鬼蕉碱的全合成方法
参考文献
[1]梁蕾蕾,姚家灿,丁凡,等.水鬼蕉碱Pancratistatin的合成方法研究进展[J].有机化学,2024,44(06):1793-1810.