背景技术
盐酸贝凡洛尔是一种新型的选择性β受体阻滞剂,对β1受体有高度选择性,同时具有轻度阻断α1受体作用和轻度钙离子通道拮抗作用,可阻断β受体减慢心率、降低心肌收缩力和血压。
盐酸贝凡洛尔(Bevantolol Hydrochloride,NC-1400)化合物最先于1971年合成发现,原研厂家为美国辉瑞公司,后由美国Warner-Lambert公司研究开发,1987年,由丹麦Nycomed Pharma公司和菲律宾申请上市,用于治疗高血压和心绞痛，1995年6月由日本ケミファ株式会社生产上市,1998年在韩国上市销售。现该药已在德国和荷兰注册上市。根据现有文献Milton LH et al.J Med Chem, 1975;18:148;(SchulzH. Pharmazie,1968;23:240) CA1969;70:67512g;孔荣祖等.南京药学院学报，1984;15:53;陆涛等，中国医药工业杂志，1994;25:6;US1974:3857891 ;US1991:4994618;US1995:5382689等报道,贝凡洛尔主要由1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3,4-二甲氧基苯乙胺缩合反应得到。文献中,1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应而制备,但是,当温度较高(95℃)时,将会主要生成开环副产物,而温度较低时,虽然主要得目标产物,但收率较低(<20%)。1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3,4-二甲氧基苯乙胺的缩合反应需在较高温度(90 ~100℃或100~110℃)下进行,反应条件苛刻,然后在室温下向体系中加入乙醚使贝凡洛尔粗品析出,但乙醚易燃易爆,不利于工业生产的安全。另外,文献中提到的盐酸贝凡洛尔的精制方法,主要是用乙腈、异丙醇对其粗品进行重结晶,但是乙腈或异丙醇对本品的颜色和3,4-二甲基苯乙胺盐酸盐的除去无明显效果，且较难去除无机盐,不宜工业化生产。
合成方法
(1)在避光条件下,在10%氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在条件下,温度20~40℃,由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应并通过高真空蒸馏得到1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇;
(2)在65~70℃条件下,3,4-二甲氧基苯乙胺与1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇发生缩合反应生成贝凡洛尔,反应体系不经分离,用异丙醇稀释后,直接与盐酸异丙醇溶液作用析出盐酸贝凡洛尔固体,过滤后收集固体并用乙酸乙酯打浆洗涤3次以上,直至洗涤时的母液几乎无色,滤饼经干燥后得盐酸贝凡洛尔粗品;
(3)将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次,并用活性炭脱色,第一次在体系全溶后于0~10℃析晶10~15小时,第二次在体系全溶后于18~26℃析晶4小时,即得盐酸贝凡洛尔精品[1]。
参考文献
[1] 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司. 盐酸贝凡洛尔制备方法:CN201310024349.4[P]. 2014-07-23.