苄基肼二盐酸盐常用英文名:Benzylhydrazine dihydrochloride,白色至类白色结晶粉末,易溶于水,在醇中溶解,一般在非极性溶剂中溶解度较低。主要用作有机合成、药物合成中间体,用于构建吡唑、哒嗪、吡唑并哒嗪等杂环骨架。
反应实例
2-苄基-6-苯基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(18)的合成:将3-苯甲酰基丙酸17(17.8g,0.1mol)、苄基肼二盐酸盐(19.5g,0.1mol)和醋酸钠(74.9g,0.55mol)混悬于500mL乙醇(95%)中。将白色混悬液在回流下加热29小时。减压下除去乙醇,然后用水(300mL)处理剩余物。用浓碳酸钠溶液调节水层pH至pH= 8,用乙酸乙酯(1X200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,减压下浓缩至干。获得的产物18为黄色油,78%的产率,没有进一步纯化用于下一步骤[1]。

在氮气氛围、室温条件下,将5-氯-1-(2-氯苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸(202mg,0.71mmol)的二氯甲烷(4mL)悬浮液中加入草酰氯(0.081mL,0.85mmol)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺(2 滴)。反应混合物于室温搅拌2小时,直至形成均一溶液。减压浓缩反应液,得到淡黄色固体。将该黄色固体于0℃下溶于二氯甲烷(3mL),通过套管缓慢加入苄基肼二盐酸盐(152mg,0.78mmol)和三乙胺(0.32mL,2.2mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。将反应体系升至室温,搅拌6小时,加入水(20mL)稀释。分离有机相,水相用乙酸乙酯(20mL)萃取一次。合并有机相,经无水硫酸钠干燥后减压浓缩,得到油状残余物。通过快速硅胶柱层析纯化,洗脱剂采用纯二氯甲烷 → 5%乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度体系,得到目标产物6-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-2,6-二氢吡唑并[3,4-d]哒嗪-7- 酮I-2b,为白色固体(195mg,收率74%)[2]。

异卡波肼制备工艺:室温下,向反应釜中投入5‑甲基异噁唑‑3‑羧酸甲酯(30g)、苄基肼二盐酸盐(62.8g,电位滴定纯度99%)和正庚烷(450mL)。通过滴液漏斗向该悬浮液中缓慢加入三乙胺(65.6g)。加料完毕后,将温度调至约35℃,并在此温度下保温搅拌过夜。约16小时后取样进行中控分析,结果显示5‑甲基异噁唑‑3‑羧酸甲酯仅剩余0.2%。将悬浮液冷却至20℃,通过滴液漏斗缓慢加入水(120mL)。过滤悬浮液,滤饼依次用水(2×60mL)和正庚烷(2×60mL)洗涤。产物在50℃下真空干燥,得到异卡波肼(45.5g,摩尔收率93%,HPLC纯度99.1%),为白色固体[3]。

参考文献
[1] 西北大学. 用于治疗神经炎症性疾病的包含哒嗪化合物的制剂:CN200780023749.6[P]. 2010-06-23.
[2] PFIZER PRODUCTS INC., CARPINO, Philip, Albert, SAKYA, Subas, Man. COMPOSES BICYCLIQUES DE PYRIDAZINONE UTILES EN TANT QUE LIGANDS DES RECEPTEURS CANNABINOIDES ET LEURS UTILISATIONS:WO2004004017W[P]. 2005-07-07.
[3] LUNDBECK PHARMACEUTICALS ITALY S.P.A.. PROCESS FOR THE PREPARATION OF ISOCARBOXAZID:EP2016067868W[P]. 2017-02-09.