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雷美替胺的制备

发布日期:2020/4/12 10:27:55

背景及概述[1][2]

雷美替胺(ramelteon),化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b] 呋喃-8-基)乙基]丙酰胺,是由日本武田制药公司研发的新型褪黑激素受体 激动剂。2005年9月获FDA批准在美国上市,商品名Rozerem,可用于治疗难以入睡型失眠症,对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2),增加慢波睡眠(SWS)和快 动眼睡眠(REW),从而减少失眠。雷美替胺口服起效快、作用时间长、不良反应少,是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。

中间体制备[1]

(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺是雷美替胺的一个重要中间体。CN201410682583.0提供了一种雷美替胺中间体的合成方法,该方法操作简便、质量可靠、产物光学纯度高,适用于大规模生产。本发明采用的技术方案是:一种雷美替胺中间体的拆分方法,包括以下步骤:

(1)使化合物(I)2,2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与 拆分试剂L-焦谷胺酸,在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应, 得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品;及

(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶,再在 碱的作用下解离,得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II);

制备[2]

已有文献报道雷美替胺的合成主要有三条路线:

综上所述,在已报道的三条工艺路线中,关键的起始中间体均为2-(1,6,7,8-四氢-2H- 茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐,三条路线的区别在于手性中心的构建不同。路线一采用不对称氢化的方法,路线二采用手性拆分的方法,路线三采用手性柱色谱分离的方法。

其中路线一不对称氢化所用的手性催化试剂价格比较昂贵,且对氢化操作的要求较为苛刻,工艺稳定性差;采用路线二手性拆分的方法,所使用的手性拆分试剂价格便宜,且操作较为简便,比较适合工业化放大生产;路线三采用手性柱色谱分离仅适用于实验室规模的样品制备, 对操作人员要求高,工业化较为困难。路线二的手性拆分有诸多优点,但是仍然需要其他步骤配合,来改善成品的质量,提高纯度和收率。

CN201510010156.2提供一种雷美替胺的制备方法,此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反应三个反应步骤,

第一步:氢化反应

以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐为起始原料,以Pd-C作为催化剂,催化氢化得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐即中间体 -1;

第二步:手性拆分

中间体-1经L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并 [5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2;

将中间体-2粗品加入反应釜中,加入甲醇和乙腈,得到中间体-2一次精制品,重复以上精制步骤直至样品检测合格;

第三步:酰化反应

中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺;

制剂[3]

雷美替胺口崩片的制备工艺如下:为适应不同的生产工艺要求,可 采用粉末直接压片法和干法制粒法:

(1) 粉末直接压片法

将主药雷美替胺研细过80目筛,崩解剂过100目筛,羟丙基甲基纤维素、粘合剂、填充剂分别过60目筛,按量分别称取并按上述顺序依次加入步骤一中的混合药物中混匀;向步骤二中所得混合药物中加入处方量的润滑剂,过筛混匀,进行中间体含量检测,确定片重后采 用直接压片技术压片,即得;采用该方法制得的口崩片,其崩解时限为 10~45s,15min 时在水中的溶出量大于 85%;

(2) 干法制粒压片法

将主药、乳糖、淀粉、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、干粘合剂、矫味剂按重量分别称取并按照上述顺序依次加入,过筛混匀,压片,过18目筛干法制粒;向上述所得的药物中加入处方量的润滑剂,过筛混匀,进行中间体含量检测,确定片重后压片即得采用该方法制得的口崩片, 其崩解时限为 10~45s,15min 时在水中的溶出量大于 85%;

采用上述两种常规方法制得的雷美替胺口崩片,片重150mg,硬度 20~40N,脆碎度小于 0.5%;上述雷美替胺口崩片制备中,为确保原辅料混合均匀,对辅料进行了粒度测定。最终在确保口感及崩解的前提下,根据粒度范围确定各辅料的加入顺序。

主要参考资料

[1] CN201410682583.0 雷美替胺中间体的拆分方法

[2] CN201510010156.2 一种雷美替胺的制备方法

[3] CN201610505210.5 一种雷美替胺口崩片及其制备方法

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