介绍
东莨菪甙（Scopolin）的分子式无C₁₆H₁₈O₉，是一种广泛存在于植物中的葡萄糖苷类香豆素化合物，具有显著的抗肝脂肪变性活性，其作用机制与激活SIRT1介导的信号通路密切相关。广泛分布于艾纳香（Artemisiaiwayomogi）、钝叶丁公藤（Erycibeobtusifolia）、圣柳菊（Santolinaoblongifolia）等多种植物中。通过核磁共振（¹H-NMR、¹³C-NMR）和高效液相色谱（HPLC）分析证实，从艾纳香乙醇提取物中分离纯度可达99.8%，得率约为0.97%±0.12%（w/w），其化学结构中包含特征性的香豆素母核与葡萄糖取代基。
图一东莨菪甙
药理活性
从圣柳菊中分离的东莨菪甙可抑制巨噬细胞释放类花生酸，具有抗炎潜力；钝叶丁公藤来源的东莨菪甙通过下调血管内皮生长因子、白细胞介素-6（IL-6）等促炎和促血管生成因子，改善大鼠佐剂诱导的关节炎；此外，它还能显著提高大鼠脑内乙酰胆碱浓度，对认知功能具有保护作用。
改善肝脂肪变性
在人肝癌细胞HepG2中，油酸（1mM）处理可诱导明显的脂质蓄积，而100μMScopolin干预24小时后，通过油红O染色显示脂质沉积显著减少。东莨菪甙能有效恢复油酸下调的SIRT1去乙酰化活性，且这一效应可被SIRT1特异性抑制剂EX-527（20μM）完全阻断。油酸诱导的脂生成转录因子（LXRα、SREBP1c）及其靶基因（ACC、LPL、FAS）的mRNA表达上调，在东莨菪甙干预后均显著逆转，而EX-527的加入则消除了这些有益作用，说明东莨菪甙的抗脂生成活性依赖于SIRT1通路。
与高脂饮食（HFD）组相比，补充0.02%东莨菪甙（相当于20mg/kg体重/天）的小鼠表现出显著改善的表型，体重增加减少23%（p<0.05），肝脏重量降低14%（p<0.05），且不影响食物摄入量；肝脏组织学分析显示，HFD诱导的大量脂滴在东莨菪甙干预后明显减少。这是由于其显著逆转HFD诱导的肝脏甘油三酯、胆固醇和脂肪酸蓄积；同时，血浆中反映肝损伤的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）活性分别降低41%和47%，血浆脂联素水平升高76%，而促炎因子MCP-1、TNFα和IL-6水平显著下调，说明东莨菪甙有保肝、调脂和抗炎作用。
分子作用机制
SIRT1的变构激活
在无细胞体系中，东莨菪甙可显著降低SIRT1对底物p53肽和辅酶NAD⁺的米氏常数，但不改变最大反应速率，表明其作为变构激活剂，通过提高酶与底物的结合亲和力来增强SIRT1活性。它在200μM时可使SIRT1去乙酰化速率翻倍，600-800μM时达到饱和，激活效应高达8倍。
SIRT1介导的脂质代谢调控通路
东莨菪甙激活的SIRT1可促进SREBP1c去乙酰化，进而下调LXRα、ACC、LPL、FAS等脂生成关键基因的表达，减少脂肪合成。SIRT1对PGC-1α的去乙酰化修饰可增强其转录活性，上调PPARα和线粒体脂肪酸氧化关键酶的表达，加速脂肪分解代谢。SIRT1介导的LKB1去乙酰化可促进其向细胞质转移，进而磷酸化激活AMPK。磷酸化的AMPK一方面通过磷酸化ACC促进脂肪酸氧化，另一方面抑制mTOR/S6K1通路减少脂生成，形成双重调控。
抗炎与脂联素通路的协同
东莨菪甙通过SIRT1介导的NF-κB去乙酰化，下调肝组织中MCP-1、TNFα、IL-6等促炎因子的mRNA表达，缓解脂毒性引发的亚急性炎症。此外，Scopolin可显著上调HFD小鼠的血浆脂联素水平和肝脏AdipoR2表达，而脂联素信号已被证实可促进SIRT1蛋白表达，通过脂联素-AdipoR2-SIRT1轴形成协同调控网络，进一步增强其代谢保护作用[1]。
图二 作用机制图
参考文献
[1]Ahyoung Y ,P V N ,Young E H , et al.Scopolin ameliorates high-fat diet induced hepatic steatosis in mice: potential involvement of SIRT1-mediated signaling cascades in the liver.[J].Scientific reports,2017,7(1-4):2251.DOI:10.1038/s41598-017-02416-6.