简介
维兰特罗三苯乙酸盐（vilanterol trifenatate，1），化学名为(R)-4-[2-[[6-[2-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基]己基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚三苯乙酸盐，是葛兰素史克（GSK）公司开发的新型长效β₂受体激动剂。1与糠酸氟替卡松的复方制剂（商品名Breo Ellipta）、与芜地溴铵的复方制剂（商品名Anoro Ellipta）分别于2013年5月和12月获美国FDA批准，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。与经典药物丙酸氟替卡松/沙美特罗相比，上述2种复方制剂有治疗剂量小、疗效佳、作用时间长的优点[1]。
维兰特罗三苯乙酸盐的性状
合成
方法一：向100L高压釜反应器中装入维拉洛尔（5kg，10.3mol，1当量）、三苯乙酸（3.0kg，10.3mol）和异丙醇（50kg）。充入氮气，将压力升至0.3MPa。在搅拌下将混合物加热至75-80°C 1小时，以获得均匀的溶液。让混合物冷却至50°C，每小时降低20°C，搅拌1小时。冷却至5-10°C，每小时降低15°C，恢复正常压力。过滤所得产物，用冷异丙醇（20kg）洗涤，并在50°C下真空干燥得到标题化合物维兰特罗三苯乙酸盐[1]。
方法二：在氮气下，在20°C下用氢化钠（60%油分散体；37mg，0.93mmol）处理（5R）-5-（2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基）-3-{6-[（2-羟乙基）氧基]己基}-1,3-恶唑烷-2-酮（0.71mmol）的DMF（6mL）溶液。向混合物中加入苄基溴（0.25 mmol）的DMF（1 mL）溶液。在20°C下搅拌混合物1小时。向混合物中加入磷酸盐缓冲液（pH 6.5，20mL），然后加入EtOAc（30mL）。分离有机相。用水（2×20mL）洗涤有机相。干燥有机相。减压蒸发有机相。通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc环己烷（1:1）洗脱。用三甲基硅烷醇钾（2.7 mmol）处理恶唑烷酮（0.68 mmol）的THF（20 mL）溶液。在氮气保护下，将混合物在80°C下搅拌3小时。将混合物在EtOAc和pH 6.4的磷酸盐缓冲液之间分配。用更多的EtOAc提取水层。干燥合并的有机层。在减压下蒸发合并的有机层。将三苯乙酸（1.81 g，6.28 mmol）加入到4-（（R）-2-{6-[2-（2,6-二氯苄氧基）-乙氧基]-己氨基}-1-羟乙基）-2-羟甲基苯酚（95%纯；6.41 mmol）的乙醇（20mL）溶液中。然后将混合物加热至80°C以获得溶液。将混合物冷却至环境温度。过滤得到的产品。用少量乙醇洗涤所得产物。在50°C下真空干燥所得产物维兰特罗三苯乙酸盐[3]。
参考文献
[1] 陈雨,马庆童,陈旭东,等. 维兰特罗三苯乙酸盐合成路线图解 [J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48 (03): 449-452. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.03.020.
[2] Route optimization on selectivity and kilogram-scale synthesis of Vilanterol Trifenatate By: Zhang, Qilong; et al. Tetrahedron (2023), 145, 133604.
[3] Synthesis and Structure-Activity Relationships of Long-acting β2 Adrenergic Receptor Agonists Incorporating Metabolic Inactivation: An Antedrug Approach By: Procopiou, Panayiotis A.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(11), 4522-4530.