4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶是苯并咪唑酮与哌啶环杂合的含氮杂环有机中间体，也是医药化工领域的重要砌块。4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶为无定型白色固体，具有一定熔点范围，可溶于甲基乙基酮、正丁醇、1,2-二氯乙烷等有机溶剂，微溶于石油醚、二异丙醚等非极性溶剂。
反应信息
将4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶（1g，4.6mmol）溶于1,2-二氯乙烷（50mL），加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮（1.5当量，6.9mmol，1.1g），随后于室温下加入催化量乙酸（AcOH）和三乙酰氧基硼氢化钠（1当量，0.97g），将反应混合物在室温下搅拌过夜。将上述混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，通过疏水滤膜分离两相；收集有机相并减压蒸干，得到黄色油状物。将该粗产物上样至 Biotage KP-NH 硅胶柱，以乙酸乙酯/正己烷为洗脱剂进行柱层析纯化，得到白色固体状的标题化合物（856mg，收率50%）[1]。
在250mL单颈圆底烧瓶中，将4-氯-6-甲氧基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮（4.00g，17.7mmol，1当量）与4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶（3.83g，17.7mmol，1当量）悬浮于无水正丁醇（40mL）中。向烧瓶中加入三乙胺（35.30mmol，3.57g，4.92mL，2当量），将搅拌的反应混合物加热至80℃。通过液相色谱/质谱（LC/MS）监测反应进程，反应6小时后完全结束。将所得棕褐色混悬液冷却至室温并抽滤，收集滤饼，依次用正丁醇（10mL）和无水乙醚（25mL）洗涤。将固体晾干，得到目标产物6 -甲氧基-8-甲基-4-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基) 哌啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮，为淡黄色固体（5.69g，收率79%）[2]。
将搅拌的4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶(ACROS， 1.8克，8.3毫摩尔)，先前反应步骤中得到的甲磺酸酯(2.5克，10毫摩尔)，碳酸钾(4.7克，34毫摩尔)和碘化钠(1.5克，10毫摩尔)在甲基乙基酮(300毫升)中的溶液在N保护下在80C加热16小时。将反应混合物真空浓缩后，加入二异丙基醚(300毫升)。过滤出得到的浅黄色沉淀，用石油醚(100毫升)洗涤并真空干燥。将沉淀再一次溶于回流的乙醚(300毫升)中，过滤除去原始的材料。通过过滤收集冷却后得到的沉淀，并真空干燥，得到1.85克(5毫摩尔，收率61%)的纯产物，为白色无定形固体[3]。
参考文献
[1] GLAXO GROUP LIMITED, COOPER, David Gwyn, FORBES, Ian Thomson, et al. 1- (1-CYCLOHEXYL-4-PIPERIDINYL) -1, 3-DIHYDRO-2H-BENZIMIDAZOL-2-ONE DERIVATIVES WHICH HAVE ACTIVITY ON THE M1 RECEPTOR AND THEIR USE IN MEDICINE:EP2008053591W[P]. 2008-10-09.
[2] EXELIXIS, INC., LEAHY, James, William. INHIBITORS OF PI3K-DELTA AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACTURE:US2011051531W[P]. 2012-03-22.
[3] 索尔瓦药物有限公司. 作为人类ORL1受体激动剂的双环[3.1.1]庚烷取代的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物:CN200480024029.8[P]. 2006-09-27.