简介
马来酸阿伐曲泊帕是第二代TPO-RA，2018年5月，马来酸阿伐曲泊帕在美国获得首个全球批准，用于治疗计划接受手术的CLD成人患者的TCP。2020年4月获国家食品药品监督管理局批准用于择期行诊断性操作或手术的CLD相关TCP的成年患者。也是复星医药引进的首个小分子创新药。作为国内首款针对CLD相关TCP的治疗药物，马来酸阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国CLD 相关TCP患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。马来酸阿伐曲泊帕治疗其他血小板减少性疾病的临床进展正在进行中，包括免疫性血小板减少性紫癜和化疗诱导的TCP。
作用机制
马来酸阿伐曲泊帕(曾用名为AKR-501、YM-477)是通过高通量筛选发现具有口服活性一种小分子TPO-RA，对先导化合物进行了初步鉴定，然后对其生物效应进行了优化。可促进人TPO-R转染小鼠Ba/F3细胞的增殖，NOD/SCID小鼠的进一步实验证实了阿伐曲泊帕在体内的作用。将人CD34+细胞移植到NOD/SCID小鼠中，移植后4周出现人血小板。使用马来酸阿伐曲泊帕可增加人类血小板的计数，而对小鼠计数没有影响。体外AKR-501刺激TPO依赖性细胞系的生长，增加人CD34+细胞中巨核细胞的生长，仅激活人和黑猩猩TPO受体。人类和黑猩猩的TPO-Rs在499号位置含有组氨酸，而其他物种则含有亮氨酸，因此具有物种特异性。在临床开发过程中，马来酸阿伐曲泊帕具有口服活性，且在人类和黑猩猩中活跃，易于临床前药代动力学和毒理学研究。其活性依赖于跨膜域的结合，而不是TPO结合位点。与其他类型的药物相比，小分子药物具有以下几个潜在的优势，包括缺乏免疫原性、口服给药途径和潜在的生产成本降低等。
患者服用阿伐曲泊帕后，提取其血小板在体外研究发现，阿伐曲泊帕对血小板激动剂的敏感性无增强作用，不能完全模拟内源TPO的作用，其作用是对血小板计数而不是反应性。马来酸阿伐曲泊帕非模仿内源性TPO，但其与TPO具有协同效应，与重组人血小板生成素联合使用时，血小板计数比单独使用TPO高出200%。马来酸阿伐曲泊帕模拟TPO效应，通过刺激巨核细胞的增殖和分化，增加血小板的生成。与内源性TPO不同，马来酸阿伐曲泊帕结合于TPO受体的跨膜区，内源性TPO结合于胞外区[1]。
临床研究
为探讨马来酸阿伐曲泊帕治疗肝硬化合并血小板减少症(thrombocytopenia,TCP)患者的临床疗效。武永乐等人选取2022年1—12月首都医科大学附属北京佑安医院肝硬化伴重度TCP(PLT<50×109/L)患者151例,患者均接受马来酸阿伐曲泊帕治疗,检测患者治疗后30d内PLT。根据治疗后30d内PLT结果分为PLT达标组(n=117,PLT≥50×109/L)和未达标组(n=34,PLT<50×109/L),采用多因素logistic回归方程分析马来酸阿伐曲泊帕治疗肝硬化合并TCP患者PLT达标率的影响因素。结果，151例患者中男112例(74.2％)、女39例(25.8％),平均年龄(57.2±19.3)岁,PLT达标率为77.5％。多因素回归分析结果显示,年龄≥60岁(OR=3.432,95％CI:1.464～8.044)、肝功能Child-Pugh分级C级(OR=9.416,95％CI:2.416～36.695)的患者,应用马来酸阿伐曲泊帕治疗后的PLT达标率较低。达标组23例患者治疗后的PLT增长曲线结果显示,17例(73.9％)患者的PLT在治疗第15天内达峰值。因此，马来酸阿伐曲泊帕治疗肝硬化TCP的临床疗效较好，高龄、肝功能差是马来酸阿伐曲泊帕治疗肝硬化合并TCP患者PLT达标率的危险因素[2]。
参考文献
[1] 赵海云. 马来酸阿伐曲泊帕在中国健康人体内药代动力学和基因组学研究[D]. 河南:郑州大学,2022.
[2] 武永乐,易银,张金赫,等. 马来酸阿伐曲泊帕治疗肝硬化合并血小板减少症的临床疗效观察[J]. 北京医学,2024,46(1):1-4. DOI:10.15932/j.0253-9713.2024.01.001.