4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的一种合成方法

4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉英文名4-Chloro-6,7-dimethoxyquinazoline，白色至淡黄色结晶粉末，不溶于水，溶于有机溶剂，主要用于合成表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、抗肿瘤药物、抗高血压及抗菌药物。

合成方法^[1]

S1、3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成

将3,4-二甲氧基苯甲酸(10g,0.055mol)、乙醇(100mL)加入250mL反应瓶中，并在搅拌状态滴入浓H2SO4(8mL),加热回流，TLC跟踪监测,反应完毕,减压旋去乙醇，乙酸乙酯萃取,用饱和碳酸氢钠洗至中性,收集有机层,旋去溶剂,得淡黄色油状物,产率92%。

S2、4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯的合成

于0℃以下向加有65%浓硝酸(10mL)的100mL反应瓶中滴加化合物2(10g,0.048mol)的冰醋酸溶液35mL，缓慢滴加保持反应液的温度在5C℃以下,滴加完毕,0~5℃搅拌2h后,于室温搅拌24h,倾入适量冰水中。有大量淡黄色固体析出,抽滤,冰水洗涤,得淡黄色固体,产率89.7%。

S3、4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸乙酯

化合物4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯(10g,0.039mol)加入甲醇80mL中,加入10% Pd/C(1.5g),通入H2,室温搅拌24h,过滤,减压旋去大部分溶剂,冷却结晶,抽滤得白色晶状固体,产率85.5%。

S4、6,7-二甲氧基喹唑啉4-酮的合成

将化合物4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸乙酯(8g,0.035mol)和甲酰胺30mL加入到100mL反应瓶中,通氮气保护,加热至160℃,搅拌反应约10h,冷却至0℃以下,析出固体，抽滤，甲醇洗涤滤饼,红外干燥,得灰白色固体,产率65%。

S5、4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成

0.1mol 6,7-二甲氧基喹唑啉4-酮、200mL甲苯、140mL三氯氧磷分别依次加入单口瓶中,磁子搅拌,加热回流3h。反应结束后,旋去溶剂及三氯氧磷,加入适量碎冰,激烈搅拌至冰全融,得黄色悬浊液,抽滤,所得固体用乙醇重结晶得白色固体。产率86.5%。m.p.259-263°C,¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):3.89(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),7.25(s,1H,HAr),7.53(s,1H,HAr),8.75(s,1H,HAr)。

参考文献

[1] 北京师范大学. 新型18F标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和肿瘤PET显像应用:CN201210036262.4[P]. 2013-08-21.