6-溴-2-吡啶甲酸甲酯是一种吡啶衍生物，常温常压下为浅黄色固体，具有显著的碱性和多样的化学反应活性，它难溶于水但是可溶于乙酸乙酯和二氯甲烷。6-溴-2-吡啶甲酸甲酯可由6-溴-2-吡啶羧酸在浓硫酸的催化作用下和甲醇通过酯化反应制备得到，该物质主要用作医药合成基础化学原料，有研究报道它可用于细胞凋亡信号调节激酶抑制剂的制备。
合成方法
图1 6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法
将浓H₂SO₄（0.35 mL）加入装有6-溴-2-甲基吡啶（1 g）的甲醇（30 mL，0.2 M）溶液的圆底烧瓶中，在N₂气氛下将反应混合物加热回流16小时，然后冷却至0°C，加入35%的NH₄OH水溶液（1.6 mL），将所得溶液真空浓缩，再溶于CH₂Cl₂（50 mL），用盐水（50 mL）洗涤，收集有机层，经疏水玻璃料干燥后，将有机层真空浓缩即可得到目标产物分子6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。[1]
偶联反应
图2 6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的偶联反应
在充满氮气的手套箱中，向一个装有搅拌子的8 mL螺旋盖小瓶中依次加入6-溴-2-吡啶甲酸甲酯（0.2 mmol, 1.0当量）、Ni(cod)₂（55.01 mg, 0.2 mmol, 1.0当量）、PhPEt₂（66.48 mg, 0.4 mmol, 2.0当量）和1,4-二氧六环（2 mL）。将反应混合物在加热套中于50°C搅拌3小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入AcOK（23.55 mg, 0.24 mmol, 1.2当量）和TMSCF₂Br（60.93 mg, 0.3 mmol, 1.5当量），在13°C下搅拌6小时。再加入1,3-二溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮（172.12 mg, 0.6 mmol, 3.0当量），在13°C下搅拌10分钟。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化（H₂O/CH₃CN = 5/95 至 95/5），得到6-(溴二氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯。[2]
参考文献
[1] Miller, Lisa M.; et al, Structure-Activity Relationships of Small Molecule Autotaxin Inhibitors with a Discrete Binding Mode, Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60, 722-748.
[2] Chen, Xiang-Yi; et al, Insertion of Difluorocarbene into Nickel Complexes to Access Chloro(Bromo, iodo)Difluoromethylarenes, Journal of Organic Chemistry 2026, 91, 2440-2454.