背景技术
吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物分别具有抑制Rho激酶活性的作用；具有舒张血管、保护血管功能的作用；具有保护心肌细胞抗缺氧再灌注损伤作用；具有促进细胞葡萄糖消耗的作用；具有保护血管内皮细胞对抗氧化损伤的作用，是一类在制备防治高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症等心脑血管病、糖尿病等药物方面具有重要用途的新化合物。5-溴-4-氟吲唑就是其中之一，它常作为激酶抑制剂（如JAK、TRK抑制剂）的关键中间体。
目前，关于5-溴-4-氟吲唑的合成方法的报导较少。因此，如何得到一种反应条件温和，适于大批量生产的5-溴-4-氟吲唑以及合成方法，具有重要意义。
制备方法
(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)的合成：在3L的四口烧瓶中加入50g 3-氟-2-甲基苯胺(化合物1)溶于0.75L乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的N-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在-10℃反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，搅拌继续反应10min，加入氢氧化钠调节PH为9，用乙酸乙酯(2×1L)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500mL环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500mL环乙烷冲洗，得到79g 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)，产率为96.8％。
(b)1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)的合成：在1L的四口烧瓶中将20.4g 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)溶于200mL的甲苯 中，升温至90℃，控制温度为90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200mL甲醇打浆，过滤，滤饼烘干，得10.4g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1- 基)乙酮，产率为40.5％。
(c)5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成：在5L的反应瓶中加入177g 1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)于0.5L甲醇混合，随后加入0.5L水，磁力搅拌下，将143g碳酸钾溶于1L水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得117.8g 5-溴-4-氟吲唑，产率为79.6％[1]。
参考文献
[1] 南通大学. 一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法:CN201910825092.X[P]. 2019-11-15.