5-溴苯并[b]噻吩的制备与反应信息

5-溴苯并[b]噻吩（5-Bromobenzo[b]thiophene），CAS：4923-87-9，是苯并噻吩母核在5位碳上连有溴原子的芳香杂环化合物，常用于合成抗癌、抗炎、抗菌及中枢神经系统活性化合物；经Suzuki、Buchwald-Hartwig等偶联反应构建复杂药效骨架。

制备方法

(1)向1L四口烧瓶中加入甲苯200ml,氢氧化钙70g,开启搅拌,开始滴加10%的氯乙醛625g,用冷却水控制物料温度为20~25℃,用时40分钟,滴加完毕,搅拌20分钟,向反应瓶内加入4-溴苯硫酚130g,加毕,升温到65~70℃,恒温4小时,反应完毕,分层,取上层有机层为中间体层,用于下步合成;

(2)向2L四口烧瓶中加入甲苯600ml,多聚磷酸50g,搅拌升温到80℃,加入五氧化二磷50g,然后升温到115~120℃,开始缓慢的滴加上步中间体,同时控制釜温120~125℃,用时45小时,加毕,再在该温度下恒温2小时,反应完毕,降温到50℃,向反应液中加入水200g,分层,取有机层,减压蒸馏得5-溴苯并[b]噻吩105g[1]。

反应信息

在惰性气氛下向5-溴苯并[b]噻吩(12g,56.31mmol)的无水THF(300mL)溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.3M THF溶液;150mL,195mmol),并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后逐滴加入DMF(30mL),将所得溶液在室温下搅拌30min。加入水 (500mL),并用乙酸乙酯(3X500mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物减压浓缩,并通过硅胶色谱(0-2%EtOAC/石油醚)纯化所得残余物,得到黄色固体状的苯并[b]噻吩-5-甲醛(6.9g,68%)。¹HNMR(DMSO-d₆)：810.12(s,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.89(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.47-7.50(m,1H)[2]。

1-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙酮的合成：在0℃下将三氯化铝(3.75g,28.1mmol)和二氯甲烷(30mL)加入到250mL单口圆底烧瓶中，缓慢滴加入乙酰氯(2.21g,28.2mmol)，搅拌半小时，然后滴加入5-溴苯并[b]噻吩(4.0g,18.8mmol,溶于20mL二氯甲烷)，搅拌反应半小时；然后转移至25℃下反应2小时，缓慢加入水(50mL)淬灭，分液，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×3)，收集有机相，无 水硫酸钠干燥(2g)，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1～10/1)得到标题化合物为黄色固体(4.41g,92.2％)[3]。

参考文献

[1] 宁波海曙琼杰化工技术研发工作室. 一种苯并硫杂环戊二烯新合成方法:CN202010367672.1[P]. 2020-07-17.

[2] 詹森药业有限公司. 取代的苯并噻吩基衍生物作为用于治疗II型糖尿病的GPR40激动剂:CN201580066945.6[P]. 2017-08-01.

[3] 广东东阳光药业有限公司. 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途:CN201910012266.0[P]. 2019-05-24.