概述
异喹啉类生物碱是生物碱类成分的重要组成部分，该类生物碱数量多(目前发现有1000多种)，结构类型复杂，药用价值大，具有多方面的生理活性[1]。8-溴异喹啉（英文名8-Bromoisoquinoline）是一种8号位存在溴取代的异喹啉类物质，化学式为C9H6BrN，分子量为208.05。在该物质中，溴原子具有较强的反应活性，可进一步反应制备得硼酸或者硼酸酯等，实现多样化转化。
制备方法
8-溴异喹啉可通过异喹啉为起始原料一步合成关键中间体5-溴异喹啉，进而由5-溴异喹啉合成目标产物8-溴异喹啉[2]。该物质常温常压下可以稳定存在，形状为浅黄色至黄色粉末，熔点约为熔点80.5°C。
应用
以8-溴异喹啉为起始原料，可以合成多种异喹啉衍生物。例如，以8-溴异喹啉与苄溴为起始原料，经过成鎓盐，还原，氰化，水解得到2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸(具体合成路线如下图)，该化合物是合成四氢异喹啉衍生物的重要中间体[3]。又比如4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成工艺：通过8-溴异喹啉在醋酸钯存在下，在甲醇中与一氧化碳反应生成8-异喹啉甲酸甲酯；8-异喹啉甲酸甲酯与N-溴代琥珀酰亚胺在醋酸中反应生成4-溴异喹啉-8-甲酸甲酯，该化合物与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯及碳酸铯的存在下反应生成氨基被保护的4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯，最后4-叔氧羰氨基异喹啉-8-甲酸甲酯在盐酸和甲醇的混合溶剂中脱去保护基团得到4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯。上述合成方法选择性好，总收率高(71%)，操作方便，后处理简单，适合大规模生产[4]。
有关研究
肺癌中最常见的是非小细胞肺癌(NSCLC)，其患者比例高达85%。分子靶向治疗以异性高，副反应少的优势成为目前肿瘤化疗过程中的首选治疗方案。这种有的放矢的治疗方法为NSCLC的治疗指明了方向。其中针对ALK融合基因的靶向药物能够有效抑制肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡，从而高效，选择性治疗NSCLC。因此，科研人员高度重视靶向ALK小分子抑制剂的研究。鉴于ALK在多种肿瘤上的发生发展起着至关重要的作用，研究人员以ALK为靶点，以非小细胞肺癌为治疗目标，设计了两个新型特异性小分子抑制剂N-(4-(1-(5-氯-4-((2-(异丙磺酰基)苯基)胺)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-异丙氧基-5-甲基苯基)异喹啉-8-胺(化合物1)和N-(1-(5-氯-4-((2-(异丙磺酰基)苯基)胺)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(化合物2)。首先以1-异丙基磺酰基-2硝基苯为原料，经还原，亲核取代两步反应制得药物中间体2,5-二氯-N-[2-(异丙磺酰基)苯基]-嘧啶-4-胺(化合物5)，总收率为68.5%。其次，以2-氯-4-氟甲苯为原料，通过硝化反应，与异丙醇的亲核取代反应，与4-吡啶硼酸的Suzuki偶联反应，氧化铂的催化还原反应，二碳酸二叔丁酯的氨基保护反应，与8-溴异喹啉的亲核取代反应，三氟乙酸的脱保护七步反应制得4-[4-(异喹啉-8-基氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基]哌啶，并将其与药物中间体化合物5，通过亲核取代反应,获得目标化合物1，总收率为17.3%，高效液相色谱测试纯度为94.95%。最后，以1-Boc-4-氨基哌啶为原料，通过与8-溴异喹啉的亲核取代反应，三氟乙酸的脱保护反应制得4-(异喹啉-8-基氨基)哌啶，并将其与药物中间体化合物5，通过亲核取代反应,获得目标化合物2，总收率为58.9%，高效液相色谱测试纯度为97.84%[5]。
参考文献
[1]邵顺波.异喹啉类生物碱的生理活性及研究进展[J].安徽医药, 2007, 11(3):2.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2007.03.040.
[2]张健,杨根生.异喹啉衍生物的合成研究[J].浙江化工, 2008, 39(8):3.DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2008.08.004.
[3]邓泽平,陈芳军,蒋江平.一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法:CN201410000496.2[P].
[4]徐卫良,徐炜政.4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法.2017.
[5]陈雅琳.靶向ALK小分子抑制剂候选药物的合成研究[D].天津大学,2016.