背景技术
盐酸苯肾上腺素(Pheny lephedrine Hydrochloride),又名新福林或盐酸去氧肾上腺素,为α型肾上腺素能受体兴奋剂。它主要增加外周血管阻力,对局部血管有收缩作用，使血压升高;在麻醉过程中,与盐酸利多卡因相比,可缩短麻醉诱导时间,麻醉效果好,用量少,相对副作用就减少;也用于室上性心动过速和散瞳检查等,该产品在这些领域内均有较大的市场前景。2-溴-3‘-甲氧基苯乙酮是制备盐酸苯肾上腺素的关键中间体。现有技术中2-溴-3‘-甲氧基苯乙酮的制备方法存在产率低、成本高、反应条件苛刻、环境污染大、操作复杂等诸多不足。
制备方法[1]
S1.硝化反应:在-10~-5℃下,向反应器中加入350g质量分数为98%的浓硫酸,滴加120g(1mol)的苯乙酮,将硝化剂(200g浓硫酸与150g发烟硝酸混合而成)缓慢地滴加到上述反应器中,并保持反应温度在在-10℃以下,滴加完毕并搅拌20min使反应完全,剧烈搅拌下将反应液倾入1000g碎冰中,有大量固体析出,抽滤、冰水洗涤、干燥,得黄色晶体粉末3-硝基苯乙酮132.3g,收率为80.2%,经测试其熔点为76-78℃;
S2.还原反应:在反应器中,加入90g(1.6mol)铁粉和稀盐酸(37.5%的浓盐酸50g与400g水混合而成,稀盐酸的质量分数为4.2%),剧烈搅拌下向上述溶液中投入82.5g(0.5mol)的S1制备的3-硝基苯乙酮,回流搅拌，充分反应后冷却至室温,过滤、滤液用氨水调节至中性、过滤、水洗、干燥得3-氨基苯乙酮57g,收率为84.5%,经测试其熔点为97-99℃;
S3.重氮化及水解反应:在反应器中,加入590g水,滴加270g质量分数为98%的浓硫酸,控制温度在45~50℃下向其内加入S2制备的3-氨基苯乙酮135g(1mol),保温搅拌0.5h,控制温度在0~5℃,滴加亚硝钠水溶液(亚硝酸钠77g和190g水配制而成,质量分数为28.8%,全部滴完),滴加完毕后,加入2.8g尿素,保温进行重氮化反应0.5h,反应完成后将反应液加入到由二甲苯、水及浓硫酸混合而成的水解液中(380g二甲苯、80g水和16g浓硫酸),升温至90℃进行水解反应,有氮气放出,回流2h,水解反应完成后降温至10~15℃,保温搅拌0.5h,过滤、水洗、干燥得淡黄色粉末3-羟基苯乙酮120g,收率为88.3%,经测试其熔点为95-98℃;
S4.甲基化反应:在反应器中加入189g(1.5mol)硫酸二甲酯和136g(lmol)S3制备的3-羟基苯乙酮,控制温度50~60℃,加入适量氨液调节反应液p至8~9,保温反应2~3h，反应过程中持续补加所述氨液使反应液pH维持在8~9,反应完成后,蒸馏收集淡黄色馏分3-甲氧基苯乙酮125.4g,标准大气压下,测试其沸点为240℃,收率为83.5%;
S5.溴化反应:在反应器中,加入230g(1.3mol)NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、200g乙酸乙酯和150g S4制备的3-甲氧基苯乙酮并充分混合,室温反应3h,产生的溴化氢用氢氧化钠溶液吸收,反应毕,蒸出乙酸乙酯,然后将反应液加入到水中,有固体析出、过滤、干燥得粗品,用乙酸乙酯重结晶得淡黄色粉末2-溴-3‘-甲氧基苯乙酮173.1g,收率为75.6%,经测试其熔点为64~66℃,含量为99.2%(HPLC)。
参考文献
[1] 湖北欣瑞特医药科技有限公司. 一种2-溴-3'-甲氧基苯乙酮的制备方法: CN106242957A[P]. 2016-12-21.