介绍
N,N-二丙基色胺（N,N-Dipropyltryptamine，简称DPT）属于色胺类5-羟色胺能迷幻剂，与经典迷幻剂N,N-二甲基色胺（DMT）具有同源母核结构。赛洛西宾等迷幻剂在抑郁症、物质使用障碍、神经发育障碍等疾病中有治疗效果，DPT在脆性X综合征（FragileXSyndrome,FXS）小鼠模型中展现出强效的抗癫痫作用，且其治疗效应独立于传统认为的5-羟色胺受体与sigma1受体通路。
图一 N,N-二丙基色胺
药理学
N,N-二丙基色胺属于短效色胺类迷幻剂，其分子结构以吲哚乙胺为母核，在氨基位点连接两个正丙基基团，这一结构修饰使其区别于其他烷基取代色胺类化合物，具备独特的受体结合与功能激活特性。与多数管制类迷幻剂不同，DPT未被列入一级管制物质目录，为实验室药理研究提供了便利条件，但其系统的药理学数据此前仍较为匮乏。
通过TRUPATHGα/βγ生物传感器系统的体外实验，N,N-二丙基色胺的激动效能呈现出明确的亚型选择性，排序为5-HT2A>5-HT1B>5-HT1A。在5-HT2A受体上，DPT表现为中等效能的完全激动剂，相对于内源性配体5-HT的最大效应值（Emax）达106%，半数有效浓度（EC50）为451nM；在5-HT1A受体上，DPT为低效能的部分激动剂，Emax仅为53%，EC50高达2430nM；而在5-HT1B受体上，DPT为极低效能的激动剂，Emax为83%，EC50为1210nM。
在10mg/kg剂量下，N,N-二丙基色胺可显著诱导小鼠出现5-HT2A受体依赖的甩头反应（HTR），且该剂量下的效应达到峰值，与体外5-HT2A受体的高激动活性高度匹配；而5-HT1A受体激活特有的行为学表型，包括平卧位、后肢外展、震颤与Straub尾等，仅在20mg/kg及以上的高剂量下才会出现，证明DPT在其抗癫痫有效剂量下，仅能有效激活5-HT2A受体，无法充分激活5-HT1A与5-HT1B受体。
抗癫痫效应
以Fmr1敲除幼年小鼠为模型，系统评估了N,N-二丙基色胺的抗癫痫作用，结果显示其效应呈现出严格的剂量依赖性。在载体对照组中，Fmr1敲除小鼠的AGS发生率高达72%；3mg/kg与5.6mg/kg的低剂量DPT对AGS发生率、发作潜伏期、发作时长与致死率均无显著改善作用；而10mg/kg剂量的DPT可完全阻止Fmr1敲除小鼠的AGS强直-阵挛发作，与对照组相比具有极显著统计学差异（p<0.0001）。
10mg/kgDPT处理的小鼠中，65%在致痫性听觉刺激下表现出与野生型小鼠一致的正常行为，剩余35%仅出现狂奔跳跃反应，未进展至致死性的强直-阵挛发作阶段，仅狂奔跳跃的持续时间有所延长。这一结果证明，DPT不仅能完全阻断FXS模型中AGS的致死性发作，还能有效抑制癫痫病程的进展，是该模型中极具潜力的抗癫痫候选分子。
抗癫痫的非经典机制
长期以来普遍认为色胺类迷幻剂的神经治疗效应主要由5-HT受体家族，尤其是5-HT2A受体介导，而sigma1受体也是色胺类化合物的重要作用靶点，且被证实参与癫痫发作的调控。尽管10mg/kg N,N-二丙基色胺可有效激活5-HT2A受体，但选择性5-HT2A/2C受体拮抗剂匹莫范色林预处理，无论是3mg/kg还是10mg/kg剂量，均无法显著逆转DPT的抗AGS效应，10mg/kg匹莫范色林预处理组的AGS发生率仍为0；5-HT1A受体是已被证实的FXS模型中抗癫痫的关键靶点，但其选择性拮抗剂WAY-100635（0.1mg/kg、1mg/kg）预处理，同样不能阻断DPT的抗癫痫作用，而该剂量的WAY-100635已被证实可完全阻断高选择性5-HT1A激动剂的抗AGS效应；
广谱5-HT受体拮抗剂美西麦角，在2mg/kg与4mg/kg剂量下，均无法抑制N,N-二丙基色胺的抗AGS效应。无论是5-HT2A、5-HT1A、5-HT1B单一亚型，还是全5-HT受体家族，均不介导N,N-二丙基色胺在FXS模型中的抗癫痫作用，彻底打破了色胺类化合物治疗效应必须依赖5-HT受体的传统认知。sigma1受体是色胺类化合物的重要非5-HT靶点，其功能调控被证实可有效抑制Dravet综合征、癫痫性脑病等多种模型的癫痫发作，也是芬氟拉明抗癫痫作用的核心靶点之一。
无论是30mg/kg的阈下致痫剂量，还是50mg/kg的致痫剂量，NE-100预处理均无法逆转10mg/kgDPT的抗AGS效应，所有小鼠均未出现AGS发作。同时，N,N-二丙基色胺不会增强或抑制NE-100诱导的癫痫发作，且二者诱导的癫痫发作在行为学特征、发作时程、恢复周期上与AGS存在本质区别：DPT高剂量诱导的癫痫发作持续仅15秒左右，无致死性，恢复迅速；NE-100诱导的发作持续150-200秒，需20-30分钟才能恢复正常行为；而AGS发作持续约13秒，致死率高达71%。这一结果充分证明，sigma1受体同样不是DPT抗癫痫作用的关键靶点。
在10mg/kg剂量下，N,N-二丙基色胺表现出强效的抗癫痫作用，是FXS模型中理想的抗癫痫有效剂量；当剂量提升至20mg/kg时，DPT则从抗癫痫剂转变为致痫剂，90%的小鼠会出现肌阵挛震颤并进展为以角弓反张为特征的强直惊厥，发作持续约15秒，无致死性，发作后小鼠会出现典型的5-HT1A受体激活行为学表型。
这种低剂量抗癫痫、高剂量致痫的双向效应，并非N,N-二丙基色胺特有，在5-HT1受体激动剂舒马曲坦、其他色胺类迷幻剂中均有报道，其本质是不同剂量下化合物激活的分子靶点与神经环路存在显著差异。结合体外与体内实验数据，DPT在10mg/kg剂量下仅激活5-HT2A受体，却发挥了不依赖该受体的抗癫痫效应；而20mg/kg剂量下，除5-HT2A受体外，还可有效激活5-HT1A受体，并触发致痫效应[1]。
图二 抗癫痫作用
参考文献
[1]Richa T ,S T S ,E C C .The Psychedelic N,N-Dipropyltryptamine Prevents Seizures in a Mouse Model of Fragile X Syndrome via a Mechanism that Appears Independent of Serotonin and Sigma1 Receptors.[J].ACS pharmacology & translational science,2023,6(10):1480-1491.DOI:10.1021/ACSPTSCI.3C00137.