哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐英文：tert-Butyl piperidine-4-carboxylate hydrochloride，CAS：158478-85-6，白色至类白色结晶粉末，易溶于甲醇、乙醇、水，微溶于乙酸乙酯，常温稳定，吸湿性较弱，需密封干燥保存。哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐是重要医药中间体，常用于合成含哌啶环类药物、杂环化合物、靶向小分子抑制剂，是构建4-取代哌啶衍生物的关键砌块。
反应信息
1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1 ,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑甲酸叔丁酯的合成：称取2‑(2,6‑二氧代‑哌啶‑3‑基)‑5‑氟‑异吲哚‑1,3‑二酮(1.00g，3.62mmol，1.0eq)、哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(872mg，4.71mmol，1.3eq)于茄形瓶中，加入DMSO(10mL)，再加入DIEA(1.8mL，10.86mmol，3.0eq)，90℃搅拌12小时，反应结束后，加入水(30mL)淬灭，EA(15mL×3)萃取反应液，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，旋干后柱层析，得到黄色固体，产率为92.7％[1]。
1‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑4‑基)甘氨酰基)哌啶‑4‑甲酸叔丁酯的合成：在室温下，在氮气氛围下，向含有哌啶‑4‑甲酸叔丁酯盐酸盐(1a,93.34mg,421.06μmol)在DMF(2.5mL)中的充分搅拌溶液的25mL单颈圆底烧瓶中添加丙基膦酸酐溶液 (50wt％，在EtOAc中)(107.18mg,336.85μmol,214μL)和Et3N(102.26mg,1.01mmol,140.85μL)。在室温下将所得混合物搅拌5min。接着，添加2‑[[2‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)‑1,3‑二氧代‑异吲哚啉‑4‑基]氨基]乙酸(1，150mg，336.85μmol，TFA盐)，并且在室温下将混合物搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物用Et2O(2×20mL)湿磨以提供呈灰白色固体的1‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑4‑基)甘氨酰基)哌啶‑4‑甲酸叔丁酯(2，180mg，312.68μmol，93％产率)[2]。
顺式‑1‑[3‑(乙氧基羰基)环丁基]哌啶‑4‑甲酸叔丁酯的合成：将3‑氧亚基环丁烷‑1‑甲酸乙酯(1.5g，10.55mmol)和哌啶‑4‑甲酸叔丁酯盐酸盐(2.34g，10.55mmol)在DCM(51.4mL)中的溶液在RT搅拌15min，然后分批添加NaBH(OAc)3(3.45g，16.28mmol)并且将所得的反应混合物在RT搅拌4h。在降低的压力下浓缩混合物，然后添加甲醇(30mL)，并且在降低的压力下浓缩混合物。将残余物溶于DCM并且用sat.aq.NaHCO3洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且在降低的压力下浓缩。通过FCC在Biotage硅胶柱(从cHex至25％ EtOAc)上纯化粗物质，以产生标题化合物(1.46g，4.69mmol，44％产率)[3]。
参考文献
[1] 合肥箭羽生物科技有限公司. 一种CDK2/4/6蛋白水解靶向嵌合体的制备方法、药物组合物及用途:CN202510639019.9[P]. 2025-08-22.
[2] 卡里科生命科学有限责任公司,艾伯维公司. 蛋白质酪氨酸磷酸酶降解剂及其使用方法:CN202080097241.6[P]. 2023-05-30.
[3] 奇斯药制品公司. 作为ALK5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物:CN202480015173.2[P]. 2025-11-28.