介绍
EPZ-6438是一种S-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争性的小分子EZH2抑制剂，相较于早期工具化合物EPZ005687，其具有更优的potency和口服生物利用度。
图一 EPZ-6438
作用机制
特异性靶点抑制
EPZ-6438能以浓度和时间依赖性方式抑制细胞内H3K27甲基化，在EZH2Y646F突变的WSU-DLCL2细胞中，抑制H3K27Me3的IC₅₀仅为9nmol/L，且3-4天即可实现90%以上的H3K27Me3清除。至关重要的是，EPZ-6438对H3K4、H3K9、H3K36和H3K79等其他组蛋白甲基化位点无显著影响，仅轻微上调H3K27乙酰化，展现出极高的靶点特异性。
选择性杀伤EZH2突变淋巴瘤细胞
EPZ-6438的抗肿瘤活性具有严格的基因型依赖性。
EZH2突变细胞：所有携带EZH2催化结构域点突变的淋巴瘤细胞系（除RL细胞外）均对EPZ-6438高度敏感，其中A682G突变的Pfeiffer细胞最为敏感，增殖抑制IC₅₀仅为0.49nmol/L，最低细胞毒浓度（LCC）低至0.5nmol/L。
EZH2野生型细胞：即使在高浓度下，EPZ-6438也仅能抑制野生型细胞的增殖，无法诱导细胞死亡（LCC>10μmol/L）。
细胞周期阻滞与延迟凋亡
EPZ-6438的细胞杀伤作用具有明显的时间依赖性。处理后首先诱导G₁期细胞周期阻滞（约2天达到峰值），但在7天内不会引发明显凋亡；持续处理至11-14天时，才会通过凋亡途径导致细胞死亡。这种延迟效应与H3K27Me3的逐步清除及下游基因表达的重编程过程一致。基因表达谱分析显示，EPZ-6438处理后，PRC2靶基因（如胚胎干细胞和生发中心B细胞特异性基因）显著上调，而细胞周期和剪接体相关基因则普遍下调，这与G₁期阻滞的表型高度吻合。
图二 对细胞全局组蛋白甲基化和细胞活力的影响
抗肿瘤效果
EPZ-6438在多种EZH2突变淋巴瘤异种移植模型中展现出令人瞩目的抗肿瘤活性，且耐受性良好。
WSU-DLCL2（Y646F突变）：160mg/kg每日三次（TID）给药28天，实现58%的肿瘤生长抑制（TGI），是唯一能维持血浆药物浓度高于细胞LCC的剂量组。
KARPAS-422（Y646N突变）：161mg/kg和322mg/kg每日两次（BID）给药28天，可完全根除所有小鼠的肿瘤，且停药后长达63天无肿瘤复发。即使采用间歇给药方案（7天给药/7天停药，共2个周期），361mg/kgBID剂量仍能实现完全肿瘤消退。
Pfeiffer（A682G突变）：该模型对EPZ-6438最为敏感，除最低剂量（34.2mg/kg每日一次）仅诱导肿瘤停滞外，114mg/kg和342mg/kg每日一次给药均能实现完全肿瘤消退，停药后36天无复发。值得注意的是，1140mg/kg每日一次给药组因体重下降在第12天提前终止治疗，但仍实现了完全且持久的肿瘤消退。
维持血浆药物浓度持续高于细胞LCC是实现最大体内靶点抑制和抗肿瘤效果的关键。在KARPAS-422模型中，EPZ-6438抑制肿瘤H3K27Me3的体内EC₅₀仅为23nmol/L，且肿瘤组织中的药物浓度与血浆浓度相当，表明其能有效穿透肿瘤组织。
药代动力学
EPZ-6438在啮齿类动物中展现出良好的药代动力学特性：小鼠口服生物利用度为55%，大鼠为15%，吸收迅速（15-18分钟达峰），消除半衰期约4-5小时。EPZ-6438能剂量依赖性地抑制外周血单个核细胞（PBMC）、骨髓和皮肤中的H3K27Me3水平，且这些组织的靶点抑制程度与药物暴露量高度相关[1]。
参考文献
[1]K S K ,Satoshi K ,Yukinori M , et al.Selective inhibition of EZH2 by EPZ-6438 leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma.[J].Molecular cancer therapeutics,2014,13(4):842-54.DOI:10.1158/1535-7163.MCT-13-0773.