他达拉非(Tadalafil)是由美国礼来公司与ICOS公司联合研发的一种选择性、可逆性的磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，商品名为"希爱力"(Cialis)。自2003年12月在美国首次获批用于ED治疗，他达拉非已成为全球第二大PDE5抑制剂，仅次于西地那非。
在他达拉非的合成过程中，他达拉非中间体扮演着至关重要的角色。中间体的质量直接决定了最终药物的安全性和有效性，尤其是基因毒性杂质的控制是合成工艺中的关键挑战。
分类与结构特点
路线一：工业化主流合成路线
路线一以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，与3,4-亚甲基二氧苯甲醛(胡椒醛)反应生成四氢咔啉中间体，再经过氯乙酰化、甲胺取代和闭环反应得到他达拉非[1]。该路线中的他达拉非中间体包括：
1）D-色氨酸甲酯盐酸盐(14907-27-8)，分子式为C₁₂H₁₅ClN₂O₂，作为合成他达拉非的核心起始中间体，通过环化反应构建四氢咔啉环。
2）他达拉非中间体III(171596-41-1)，化学结构为顺式-(1R,3R)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，分子式为C₂₀H₁₈N₂O₄，作为合成他达拉非的关键前体，通过氯乙酰化反应生成中间体II[2]。
3）他达拉非中间体II(171489-59-1，甲基氯化物)，化学结构为顺式-(1R,3R)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，分子式为C₂₂H₁₉ClN₂O₅，作为合成他达拉非的直接前体，通过甲胺取代反应生成最终药物[3]。
路线二：Boc保护路线
路线二使用N-Boc保护的D-色氨酸与氯甲酸乙酯形成活性中间体8，再进行后续反应[4]。该路线中的他达拉非中间体包括：
1）N-Boc-D-色氨酸，化学结构为D-色氨酸的氨基被叔丁氧羰基(Boc)保护，分子式为C₁₆H₂₀N₂O₄，提高反应选择性，减少副反应，有利于纯化。
2）活性中间体8，N-Boc-D-色氨酸的羧酸基团与氯甲酸乙酯反应生成的活性酯，作为缩合反应的活性中间体，提高反应效率。
参考文献
[1]任华林,崔冰建,杨真奇,穆海艳,常雪杰,胡杨华.他达拉非合成路线分析及工艺优化研究[J].山东化工,2024,53(2):40-44.
[2]高艳蓉,唐文强,仝红娟,张翠亚,刘斌.他达那非关键中间体(1R,3R)-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯盐酸盐的合成[J].精细化工中间体,2019,49(5):22-25.
[3]聂忠莉,曾胜莉,王晓玲,萧茂玲,黄金玉.高效液相色谱法测定他达拉非中11个杂质[J].成都大学学报（自然科学版）,2021,40(4):351-354.
[4]熊野娟.男性勃起功能障碍药物他达拉非的合成研究进展[J].中国药业,2010,19(15):1-3.