2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备

介绍

2‑[1‑(乙基磺酰基)‑3‑氮杂环丁亚基]乙腈是合成口服的JAK激酶1和2的抑制剂巴瑞克替尼的关键中间体之一。其四元环结构具有不稳定性，合成难度较大。

图一 2‑[1‑(乙基磺酰基)‑3‑氮杂环丁亚基]乙腈

制备

一种2‑[1‑(乙基磺酰基)‑3‑氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）在反应瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入3‑氧代氮杂环丁烷盐酸盐107.5g和乙二醇155.1g，再加对甲苯磺酸25.8g，加毕保温110℃反应12小时，冷却至室温，加碳酸钾208.5g，搅拌6小时后，减压浓缩至干，以二氯甲烷800ml和水400ml搅拌溶解，分液后以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体Ⅰ，类白色固体104.9g，产率91.1%。

（2）在反应瓶中加入二氯甲烷1000ml，开启搅拌，加入三乙胺181.8g和中间体Ⅰ104.9g，以冰盐浴冷却至‑10℃~0℃，缓缓滴加乙基磺酰氯177.5g，加毕反应1小时，加水400ml洗涤，有机相浓缩至干，以乙酸乙酯300ml重结晶，过滤烘干，得中间体Ⅱ，类白色粉末180.7g，产率95.7%。

（3）在反应瓶中加入四氢呋喃1500ml，搅拌下加入中间体Ⅱ180.7g、氰基乙酸乙酯192.1g和醋酸钠107.4g，加毕后升温50℃~60℃反应24小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得中间体Ⅲ，浅灰色固体211.8g，产率94.1%。

（4）在反应瓶中加入二甲基亚砜800ml和水80ml，搅拌下加入中间体Ⅲ211.8g和氯化锂69.5g，保温90℃~100℃反应16小时，反应结束后，减压浓缩至干，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相干燥后减压浓缩至干，以乙酸乙酯600ml升温溶解，加活性炭脱色，热滤并浓缩至约350ml，冷却析晶，过滤后烘干得2‑[1‑(乙基磺酰基)‑3‑氮杂环丁亚基]乙腈，类白色粉末123.8g，产率81.1%。1H NMR (400 MHz , DMSO‑ d6) δ 5 .89 (d , J=2 .4 Hz , 1H) , 4 .74‑4 .77 (m , 2H) , 4 .62‑4 .66 (m , 2H) , 3 .13‑3 .19 (m , 2H) , 1 .20‑1 .25 (m , 3H)[1]。

图二 2‑[1‑ (乙基磺酰基) ‑3‑氮杂环丁亚基]乙腈的制备

参考文献

[1]南京焕然生物科技有限公司.2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法:202210042765.6[P].2022-04-22.