介绍
2-氯-6-三氟甲基烟酸（又称2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-甲酸）分子式为C₇H₃ClF₃NO₂，常温下为白色至类白色结晶性固体，可发生亲核取代、交叉偶联、酰胺化、酯化等多种衍生反应，是重要的医药与精细化工中间体。
图一 2-氯-6-三氟甲基烟酸
合成
路线一：将 2-氯-6-(三氟甲基)吡啶（50.0 g，1.0 当量）溶解于四氢呋喃（THF，1.0 L）中并搅拌，在 −78 °C 下滴加 二异丙基氨基锂（LDA）（44.2 g，1.5 当量）。反应 2 h 后，在 −78 °C 下加入干燥二氧化碳（500 g）。随后使反应混合物升至室温，并继续搅拌 10 min。通过 TLC 监测反应进程。反应完成后，用 1 N 盐酸 将反应液酸化至 pH = 2，然后用乙酸乙酯萃取（2 × 500 mL）。合并有机相，依次用水（500 mL）和饱和食盐水（500 mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压条件下浓缩，得到粗产物。粗产物用石油醚研磨，得到纯的2-氯-6-三氟甲基烟酸（Int-15）（40.0 g，收率 64.6%）[1]。
路线二：将 2-氯-6-三氟甲基吡啶（50 g，275.42 mmol）和四氢呋喃（600 mL）加入 1 L 三口烧瓶中，在氮气保护下，将反应液温度降至 −50 °C。向反应液中缓慢滴加 二异丙基氨基锂（LDA）（206.6 mL，413.13 mmol），滴加完毕后继续搅拌 2 h。称取干冰（750 g），将反应液倒入装有干冰的容器中，并在室温下搅拌 3 h。经 TLC 检测，原料反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵溶液（200 mL），搅拌 5 min，然后加入水（200 mL），用乙酸乙酯萃取（200 mL × 3）。有机相用水洗涤（200 mL × 3），并收集水相。将水相用 4 M 盐酸 调节至 pH = 2，再用乙酸乙酯萃取（500 mL × 3）。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤（300 mL × 2），并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并用二氯甲烷（100 mL）打浆纯化，得到 2-氯-6-三氟甲基烟酸（32 g，白色固体）。收率：51.5%；HPLC 纯度：95.0%[2]。
图二 2-氯-6-三氟甲基烟酸的合成
参考文献
[1]Current Patent Assignee: BAYER ANIMAL HEALTH - WO2013/64460, 2013, A1
[2]上海翰森生物医药科技有限公司,江苏豪森药业集团有限公司.一种含吡唑多环类衍生物的制备方法:202210649977.0[P].2022-12-09.